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1、肾上腺皮质激素类药物 ADRENOCORTICOSTEROIDS,范天黎 郑州大学基础医学院药理学教研室, 整合机体稳态 调节新陈代谢 维持生长发育 维持生殖过程,概述,肾上腺皮质激素的生理来源,肾上腺,肾上腺皮质激素的分泌调节,ACTH ,正常分泌的昼夜规律： 最高：早晨 810时 最低：午夜12时 氢化可的松分泌量：20mg/d 应激：200300mg/d,生理分泌节律-日周期节律波动,基本结构为甾核， C3的酮基， C45的双键， C20的羰基是肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团,肾上腺皮质激素的基本结构,C17上有羟基，C11上有氧或羟基, 对糖代谢的影响及抗炎作用增强、水盐代谢作用减
2、弱,2,1,糖皮质激素的化学结构,C17上无羟基，C11上无氧或有氧与C18相联 对水盐代谢有较强的作用，而对糖代谢的作用很弱,盐皮质激素的化学结构,A,B,C,D,D,B,A,C,C1-2引入双键、C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,糖皮质激素的结构改造,根据来源不同： 天然 可的松、氢化可的松 人工合成 根据半效期长短不同： 短效：氢化可的松，可的松等（半效期12h） 中效：泼尼松，曲安西龙等（半效期1236h） 长效：倍他米松，地塞米松（半效期36h）,第一节 糖皮质激素,吸收：P.O、注射均有效，P.O作用可维持 8-12h,分布：90%与血浆蛋白
3、结合,代谢：肝,排泄：肾,表1 常用糖皮质激素类药物的比较,糖皮质激素类药物，作用与剂量密切相关 在生理剂量下主要影响物质代谢过程 超生理剂量下有抗炎、免疫抑制和抗休 克等重要的药理作用，但超生理剂量会 对机体造成许多不良反应，这是由于其 对机体物质代谢的影响造成的。,一、生理效应与对物质代谢的影响 二、允许作用 三、抗炎作用 四、免疫抑制与抗过敏作用 五、抗休克作用 六、其他作用,一、生理效应与对物质代谢的影响,长期大量应用有加重或诱发糖尿病倾向,生长减慢、消瘦、皮肤变薄、淋巴 组织萎缩、伤口愈合延缓等,3、脂肪代谢：分解 合成 短期无明显影响，长期大剂量使用可激活脂酶， 促使皮下脂肪分解、
4、重新分布，血浆胆固醇,4、核酸代谢：影响敏感组织中的核酸代谢 可诱导某种特殊的mRN合成，表达出抑制细胞膜转运 功能的蛋白质，从而使细胞合成代谢分解代谢,5、水和电解质代谢： 影响较弱，但也有一定保钠排钾作用。,长期大量应用形成向心性肥胖,应激状态下、大量糖皮质激素释放。,激素的允许作用,二、允许作用（permissive action）：,GC对有些组织细胞虽无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用 如 儿茶酚胺的血管收缩作用 胰高血糖素的升血糖作用,超生理剂量（大剂量）下，GCs可增强机体对炎症的耐受性以及降低炎症的血管反应与细胞反应 特点： 作用强大 抑制各种原因炎症
5、 抑制炎症不同阶段,三、抗炎作用（最主要、最重要）,炎症初期红、肿、热、痛症状减轻; 炎症后期延缓肉芽组织生成，防止粘连和瘢痕形成,炎症表现,炎症是机体对各种刺激（物理、化学、生物、免疫等）产生的一种防御反应，可有多种表现。,炎症介质：细胞活化,血管扩张,渗出 急性炎症 白三稀（LT) 前列腺素（PG) 缓激肽 血小板活化因子（PAF) NO,细胞因子：决定炎症性质与持续时间 慢性炎症 白介素1（IL-1) 肿瘤坏死因子（TNF- ) 巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) IL-3,4,5,6,8,GC对急性炎症的抑制作用,抑制炎性介质的产生与释放。,诱导脂皮素的合成，从而抑制PLA2的活性，
6、减 少PGs、LTs的生成；稳定肥大细胞膜，减少组胺 5-HT、多种蛋白酶等炎性介质的释放,如IL-1、IL-6、TNF、IFN等，这些细胞因子对中 性粒细胞、巨噬细胞具有趋化和活化作用,抑制细胞因子及黏附因子的产生与释放。,降低毛细血管的通透性,-诱导血管皮素的生成；血管皮素可降低血管内皮细 胞的通透性;抑制NOS活性从而抑制NO的合成（NO可 使血管内皮细胞的通透性升高，参与自由基反应， 产生多种毒性代谢产物）,GC对慢性炎症的抑制作用,抑制结缔组织增生,-抑制成纤维细胞DNA的合成 -减少胶原和粘多糖的合成 -减少毛细血管的增生从而抑制肉芽组织 的生成 -诱导炎性细胞凋亡,对急性炎症：
7、利：抑制炎症的病理反应，缓解炎症的症状。 弊：降低了机体的防御机能，可导致炎症的 扩散。 对慢性炎症： 利：预防炎症后期的粘连和疤痕形成。 弊：可延缓伤口的愈合。,GCs抗炎作用的利弊分析,GCS的抗炎作用是以降低机体抵抗力为代价的。使用前应用足量的抗生素。,基因效应 经典甾体激素作用原理：糖皮质激素受体介导. GCS与靶细胞胞浆内的G-R相结合后，影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。,抗炎作用机制,GCS+GR(胞质中)复合体胞核与GRE结合改变功能蛋白合成效应,皮质激素作用机制,基因效应,GR:有GR和GR两种亚型,GR和GR的区别在于羧基端激 素结合域不同 GR活化后产生经典的激
8、素效应 GR不具备与激素结合的能力,作 为GR拮抗体而起作用。,对激素不敏感的哮喘病人可见GR表达,糖皮质激素受体GR示意图,激素结合区：可与激素特异性结合 DNA结合区：能识别细胞核基因启动子中GCS-R结合位点（GC反 应成分，GRE或nGRE）与之结合，产生效应 免疫原区：可能与特异基因的转录有关,组成-两个分子的热休克蛋白 (Hsp90和Hsp70)； -抑制性蛋白 作用-维持受体的折叠状态， 利于GC与GR结合； -避免GR未活化时与靶基 因DNA发生反应,GR未活化时与大分子蛋白质复合物结合,CBG：皮质激素转运球蛋白；S：糖皮质激素 ；R：糖皮质激素受体；R*：激活的糖皮质激素受
9、体； HSP：热休克蛋白；IP：免疫亲和素,R,R,IP,IP,S,IP,HSP70,HSP90,R*,R*,激素-受体 二聚体（激活）,R*,R*,DNA,GRE,转录复合体 （RNA聚合酶等）,pre- mRNA,mRNA,生物效应,功能蛋白,细胞浆,细胞核,编辑,（不稳定）,CBG,IP,IP,S,S,IP,S,S,S,S,S,糖皮质激素（GCS）基本作用模式,诱导炎症抑制蛋白脂皮素1的生成-正性影响,诱导其他多种炎症抑制蛋白的合成-正性影响,抑制某些酶(NOS、COX2 )的基因表达-负性影响,GCs基因效应抗炎具体表现为,对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响,抑制细胞因子和粘附分子的表达-
10、负性影响,诱导炎症细胞凋亡,特点： 起效迅速，对转录和蛋白质合成抑制药不敏感。 表现： -对ACTH负反馈机制 -抗过敏作用 快速效应的可能机制： -非基因的生化效应：细胞能量代谢的直接影响 -细胞膜类固醇受体 -细胞质受体的受体外成分介导的信号通路：HSP90 进一步激活某些信号传导通路。,快速反应：包括非基因的受体介导效应和生化效应 受体外成分介导的信号通路,快速效应,GC抗炎作用机制总结,GCS与靶细胞胞浆内GCS受体(GR)结合,使HSP90释放,GR活化, GCS-GR复合物进入核内与DNA上的糖皮质激素反应元件(nGRE或+GRE)结合,通过增加或减少基因转录而抑制炎症过程的某些环
11、节,如对细胞因子,炎症介质及NO合成酶的影响.炎症介质主要参与急性炎症过程,细胞因子在炎症发生发展及后期炎症的增生粘连中起作用.故糖皮质激素对急性和慢性炎症都有强大作用.,四、免疫抑制与抗过敏作用,GCs对免疫应答反应基本过程的影响,感应阶段,增殖分化 阶 段,效应 阶 段,机制：,诱导淋巴细胞DNA降解,影响淋巴细胞的物质代谢,诱导淋巴细胞凋亡,抑制核转录因子NF-B活性,1、免疫抑制作用,仅在淋巴组织中，具有GC特异性,减少葡萄糖氨基酸以及核苷的跨膜转运，抑制淋巴细胞中DNA、RNA和蛋白质的合成，减少ATP生成量。,NF-B过度激活可导致多种炎性细胞因子的生成。GCS可抑制NF-B与DN
12、A的结合，阻断其调控作用；另外通过增加NF-B抑制蛋白IB基因转录，抑制NF-B活性。,-作用于免疫过程中多个环节,小剂量抑制细胞免疫, 大剂量抑制体液免疫，种属差异,大剂量的GC已广泛用于各种严重休克，特别是感染中毒性休克的治疗。,五、抗休克作用,休克发生时的血流动力学过程,血管痉挛,GC抗休克作用机制,毒素,血管痉挛,心肌收缩力,微循环血流动力学紊乱,休克,缩血管活性物质,心肌抑制因子MDF,抑制炎性因子的产生，降低血管对某些血管活性物质的敏感性，使微循环的血流动力学恢复正常，改善休克状态,溶酶体,增强心肌收缩力、增加心排出量、扩张痉挛血管、增加肾血流量；,提高机体对细菌内毒素耐受力,稳定
13、溶酶体膜，减少MDF和缩血管活性物质的形成。,1. 退热作用：用于严重的中毒型感染及晚期癌肿的发 热，常具有迅速而良好的退热作用。,六、其他作用,注意：在诊断明确时使用,1. 退热作用,六、其他作用,2. 血液和造血系统 骨髓造血机能,大剂量可使血小板、红细胞及中性白细胞数增多；但却降低中性白细胞功能。此外，可使血液中淋巴细胞减少。,3. 中枢神经系统 兴奋性,可诱发精神失常、癫痫 大剂量可致儿童惊厥,4. 消化系统 消化,5. 骨骼 骨质疏松,Ca2+的吸收 成骨细胞，破骨细胞数量、且功能.骨质疏松是应用GCs必须停药的重要指征之一。,6. 心血管系统 高血压,胃酸、胃蛋白酶分泌，胃粘液，大
14、剂量可诱发或加重溃疡,血管对活性物质的反应性血管壁肾上腺受体的表达,趣味记忆法,一允许-GC可给其他激素发挥作用 二降低-降热功能；降低免疫功能 三减少-减少淋巴细胞、嗜酸粒细胞、蛋白质 三对抗-抗炎、抗休克、抗过敏 四增加-RBC、WBC、PLT增加，CNS兴奋性增加 四升高-肝糖原、肌糖原、血糖，血浆胆固醇升高,GC生理效应和药理作用可概括如下,严重感染或炎症 自身免疫性疾病和过敏性疾病 抗休克 血液病 局部应用 替代疗法,严重急性感染：GC的应用原则必须限于严重感染、症状凶险、组织破坏严重的患者。 - 中毒性感染或同时伴有休克者 - 多种结核病的急性期，特别是渗出为主 的结核病 - 注意
15、：对病毒性感染一般不主张应用GC,严重感染或炎症,但当严重病毒感染(如非典型肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺炎和乙型脑炎)所致病变和症状已对机体构成严重威胁时，须用GC控制症状，防止或减轻并发和后遗症,如中毒性菌痢、暴发流行性脑膜炎及败血症等。其目的在于迅速消除机体的过度炎症反应，减轻症状，以防止心、脑等重要器官的严重损害，争取时间以利于抗菌药物控制感染，从而帮助患者渡过危险期。但必须在有效、足量抗菌药物治疗感染的前提下，给予GCs进行辅助治疗。,对于多种结核病的急性期，特别是渗出为主的结核病，如结核性脑膜炎、心包炎、胸膜炎、腹膜炎等，在早期应用抗结核药物治疗的同时辅以短程GCs，可迅速退热、减轻炎症渗出，使积液消退，减少愈合过程中纤维增生及粘连的发生。,严重急性感染,严重感染或炎症,抗炎治疗及防止某些炎症的后遗症：对某些重要脏器或要害部位的炎症，感染虽不严重，但为了避免组织粘连或瘢痕形成，也可考虑早期应用GC，以减轻症状及防止后遗症的发生。,过敏性疾病 一般应用肾上腺受体激动药、抗组胺药。但病情严重或无效时，可应用GCS作为辅助治疗。,自身免疫性疾病、过敏性疾病及排异反应,多发性皮肌炎,自身免疫性疾病 多发性皮肌炎，GCS为首选 综合疗法，不宜单用,器官移植排斥反应： 是主要药物，抑制免疫反应有助于缓解症状 与环孢霉素等合用,感染中毒性：抗生素+GC (大剂量、早、短时） 过敏性
