《课件：现代药物化学》由会员分享，可在线阅读，更多相关《课件：现代药物化学（41页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、先导化合物的发现与研究,2008-10,,Contents,Chart 2-1,,新先导物的探索 及独自的研究方法,既存药的改良 系统筛选 生物信息的利用 有计划的研究及其合理方法,Chart 2-2,,既存药的改良-Me-too,通过对已知活性化合物进行各种化学变换，发现活性、选择性和安全性更好的新化合物，或者选择适当的剂型，更利于管理和使用。 以市售药物为先导化合物，通过结构修饰、物理和化学性质的改良，保持或提高药物的治疗效果，该法因缺乏创新型经常受到谴责。,Chart 2-3,,Chart 2-4,血管紧张素AT1受体拮抗药-Iosartan的早期阶段类似物,,Chart 2-5,Me-
2、too-miconazole衍生的具有抑制麦角甾醇生物合成作用的抗真菌药,,Chart 2-6,赞！,否！,,系统筛选,对少数结构复杂的独特化合物进行彻底的药理评价 化学方面研究少、易得、可进行大量结构变换、 具多个挑战性的化学问题、研究者的直觉与预见 苯并二氮卓类、紫杉醇,用特定的药理学评价方法对大量化合物进行筛选 土壤标本中发现抗菌药、他汀类药物的发现,彻底筛选与随机筛选的结合-组合化学-化合物库 结构多样性差、成功率低、质量差、成本高 小化合物库-药物样化合物库-计算化学,合成中间体的筛选 SOSA法,Chart 2-7,,合成中间体在化学上与最终产物是有联系的，两者通常具有许多共同的官
3、能团，故可能具有许多共同的药理活性。,巯基嘌呤、巯唑嘌呤-免疫抑制剂，别嘌呤醇-痛风,Chart 2-8,,SOSA法-副作用选择性优选法 Prestwick chemical library (880个生物活性化合物),从磺胺噻唑(抗菌药)-硫代异恶唑-BMS-182874(内皮素ETA受体拮抗剂，降压),Chart 2-9,,在人体观察到的作用 民间药、临床观察到的药物副作用、 老药新用途、工业用化学物质,从动物观察到的作用,从植物和微生物得到的 生理活性物质,生物信息 的利用,Chart 2-10,,在人体观察到的作用,民间药,副作用,老药新用,工业用品,洋地黄强心苷 阿片生物碱 金鸡纳
4、生物碱 利血平 阿托品 毛果芸香碱 麻黄碱 可卡因,反应停 西地那非,硝酸甘油 双硫醒 普罗布可,Chart 2-11,,合理药物研究方法,Structure-based drug design Mechanism-based drug design Computer aided drug design CADD 血管紧张素转化酶抑制剂 H2受体拮抗剂,Chart 2-12,,Chart 2-13,,Chart 2-14,,天然物的过去、现在与未来,天然物对新药研究开发的贡献 天然物作为新药研究方法的前景,Chart 2-15,,Chart 2-16,,Chart 2-17,,挑战与未来,Ch
5、art 2-18,,组合化学,固相合成 高分子载体试剂 平行均相合成 固相萃取 分析方法 Sucholeiki, I., Editor (2001) High-throughput synthesis. Marcel Decker, New York, NY.; Jung, G., Editor (2001) Combinatorial Chemistry: Synthesis, Analysis and Screening, Wiley-VCH: Weinheim.,Chart 2-19,,分子生物学与新药开发,Chart 2-20,,例：用大肠杆菌表达生产HIV蛋白分解酶，用于HTS失败
6、？ 在基因表达诱导阶段细胞停止了繁殖 若诱变该基因，则细胞生长不受影响，且不产生有活性的分解酶 HIV蛋白分解酶的产生会抑制细胞的生长 HIV蛋白分解酶基因重组的大肠杆菌用于该酶抑制剂的筛选,Chart 2-21,,Chart 2-22,,高速化学库-类药性评价,避免已知的危险 模仿已知药物 直接性质预测,Chart 2-23,,排除已知的不合适的官能团,Chart 2-24,在体外易产生假阳性的活性官能团(X=F, Cl, Br, I, 甲苯磺酰基，甲磺酰基等， R=烷基，芳基，杂原子脂肪链，杂原子芳香环等,,致癌结构,芳胺、环氧基团、烷烃磺酸盐基团、芳香硝基、偶氮基团、环氮氧化物 NMe2
7、基团 羟甲基、脂肪醛 与芳香环连接的乙烯基、氯丙啶、氮芥氯胺、苄卤、烷基亚硝胺、烷基尿烷,Chart 2-25,,利平斯基规则(Rule-of-five),分子量500Da； 氢键给体(OH或NH) 5； 氢键受体10； LgP5 若违背了上述规则中的任意两条，化合物出现口服生物 利用度差或代谢分布差的可能性就会 90 %。,Chart 2-26,,药效团过滤法则,具有少于2个药效点的分子是非类药分子； 具有7个以上药效点的分子是非类药分子； 基本药效点包括：胺、氨基化合物、醇、酮、砜、磺胺、羧酸、胺基甲酸盐、胍、脒尿、酯； 如果药效团的杂原子没有被1个以上碳原子所分割则药效团数目视为1； 同
8、环多氨(如哌嗪)为一个药效团； 一级、二级、三级胺为药效团，而氮杂环不是； 具有1个以上羧基的化合物是非类药分子； 无环结构的化合物是非类药分子。,Chart 2-27,,模仿已知药物,Chart 2-28,,直接性质预测,Chart 2-29,,网络快递,化学药品信息 http:/stnweb.cas.org/(收费) http:/chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus (350000) http:/ 2-30,,化学药品命名 http:/ http:/ 2-31,,化学药品合成 http:/www.orgsyn.org/ http:/orgchem.chem.uco
9、nn.edu/namereact/named.html http:/www.pmf.ukim.edu.mk/PMF/Chemistry/reactions/rindex.htm,Chart 2-32,,化学药品分析 http:/ http:/ http:/www.macherey- http:/,Chart 2-33,,与药物化学有关的重要期刊杂志 Journal of Nature Products (ACS) Journal of Pharmaceutical Sciences (ACS) Journal of Medicinal Chemistry (ACS) Modern Drug D
10、iscovery (ACS) Organic Process Research and Development (ACS) Bioorganic and Medicinal Chemistry (Elsevier) Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (Elsevier) Drug Discovery Today (Elsevier) European Journal of Medicinal Chemistry (Elsevier) ,Chart 2-34,,化学专利信息 http:/ http:/www.european-patent-of
11、fice.org/index.htm,Chart 2-35,,生物活性&毒性预测 The Emerging role of A. D. M. E. in Optimising Drug Discovery and Design http:/www.ibmh.msk.su/PASS http:/www.labmed.umn.edu/umbbd/index.html http:/sis.nlm.nih.gov/toxtutor.htm http:/sis.nlm.nih.gov/sis1/,Chart 2-36,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用,主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等 公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！,致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求,感谢您的观看和下载,The user can demonstrate on a projector or computer, or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field,
