医学影像-hit培训

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1、肝素引起的血小板减少症 （HIT）治疗进展,中国医学科学院血液学研究所 李家增,HIT/HITTS,HIT定义 HIT(HepaeinInduced Thrombocytopenia)是一种免疫介导的疾病,临床表现为使用肝素后血小板数量的减少 ，有明显地致残率和致死率 使用肝素的患者HIT确诊率为1.5% - 3% 以肝素治疗为主的住院患者发病率超过50%。,N Engl J Med 1995;332:1330-5,HIT相关名词,肝素引起的血小板减少 (HIT) 也称为 II 型HIT, 白色血块症候群和肝素并发的血小板 (Heparim Associated Thrombocytopeni

2、a HAT) 肝素”引起”血小板减少已有肯定的证据(即可以检测出依赖肝素的抗体) 非免疫性肝素并发的血小板减少 (非免疫性HAT) 也称为 I 型HIT, HAT 没有依赖肝素的抗体可能有其他因素能引起血小板减少,HIT发生的相关因素,与肝素来源相关 牛肺: 1.9% to 30.8%* 猪小肠: 1.3% to 8%* 全剂量肝素注射 : 0% to 30%* 瞻望性研究 (P) 及文献回顾 (R) (R) Warkentin and Kelton, 1994: 3.4% (P) Warkentin et al, 1995: 2.7% (R) Schmitt, 1993; Schulman,

3、 1997: 1.1% to 2,美国HIT发生率,每年有近1200万的美国人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成形术而接受肝素治疗。 这1200万人当中，有36万人将出现HIT，其中可能有12万人会出现血栓并发症（中风、截肢或死亡），而有3万6千人可能会死亡。,N Engl J Med 1995;332:1330-5,HIT临床分型,I型： 早期 (4天以内) 血小板计数轻度下降 (罕见 100 x 109/L) 不停用肝素也可在3天内恢复 非免疫性反应 (肝素对血小板的直接作用），无明显临床异常 主要出现于高剂量肝素静脉滴注,N Engl J Med 1995;332:1330-5,HIT临床

4、分型,II型： 使用肝素后4-14 天发病 血小板计数明显下降 ( 50%)，通常血小板计数在50 80109 /L之间。 由免疫反应引起（典型的抗体是IgG） 不受给药剂量及途径的影响，有皮损 很少出现出血 有可能导致危及生命的血栓综合症（HITTS）,N Engl J Med 1995;332:1330-5,HIT和非免疫性HAT的区别,e诊断APP，医学影像医生的学习工作好帮手,苹果手机AppStore搜索下载，安卓版各大应用商店搜索下载 http:/ Induced Thrombocytopenia throbosis Syndrome)主要特点是致残性或致死性的静脉或动脉血栓形成，据

5、报道死亡率加上主要致残率达25%-37% 常见的血栓为深部静脉血栓、肺栓塞、脑血栓形成 动脉血栓发生率高低依次为下肢、脑动脉、冠状动脉等,Circulation 1999;100:587-93 Am J Med 1996;101:502-7 Thromb Haemost 1993;70:554-61,Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351357.,肝素与PF4形成复合物,Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH.

6、 Curr Opin Hematol. 1995;2:351357.,肝素/PF4与IgG抗体形成复合物,Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351357.,肝素/PF4/IgG激活血小板,Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351357.,HITTS血小板激活路径,氨基葡萄糖/PF4进一步损伤血管内皮,Adapted with permission fro

7、m Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351357.,血栓形成,Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351357.,对凝血系统的影响,肝素与 PF4 结合可中和肝素的抗凝作用 由肝素, PF4, 和IgG 组成的免疫复合物与血小板 Fc 受体结合引起强烈的血小板活化导致凝血酶生成增加,疑诊为 HIT的临床特点,血小板快速下降可能是HIT,尤其是患者在3个月前用过肝素 在应用肝素后5天血小板计数下降 50%, 但是

8、血小板计数 150 x 109/L, 也应考虑是否为 HIT,疑诊 HIT的特别的临床条件,轻度到中度的血小板减少常并发血栓形成 肾上腺出血性坏死 (肾上腺静脉血栓所致) 华法林引起的静脉性肢体坏疽 在静脉推注肝素后5到30分钟开始发热,寒战,面红或瞬时遗忘症 即使不出现血小板减少,也可发生HIT抗体伴发的肝素引起的皮肤损害,HIT并发的临床症候群,静脉血栓栓塞 动脉血栓形成 在肝素注射处皮肤损害 急性血小板活化症候群,静脉推注肝素引起的急性全身性反应,对肝素敏感的患者可在5-30分钟内出现下列反应: 发热,寒战 心动过速,高血压 面红,头痛 胸痛,呼吸困难 恶心,呕吐,大量腹泻 突然”过敏性

9、样的”死亡 瞬时的大脑遗忘症,HIT的危险性,I型 静脉给予高剂量肝素 II型 肝素剂量改变 普通肝素 LMWH 牛源性 猪源性 手术 保守治疗患者,N Engl J Med 1995;332:1330-5,发病率和死亡率,HIT死亡率高 (约18%) 5% 的患者需截肢 即使有严重的血小板减少,大出血或青紫斑也罕见 合理的治疗可减少发病率和死亡率,HIT常用试验,试验 优点 缺点 PAA 快速,简单 敏感性低,不适于多数标本试验 SRA 敏感性90% 洗过的血小板 (有技术要求), 需放 射标记材料 14C HIPA 快速,敏感性 90% 洗过的血小板 ELISA 敏感性高, 昂贵, 对临床

10、的HIT特异性低 检测 IgA 和IgM,Thromb Haemost 1998;79:1-7,抗原分析,用比色吸收法测抗肝素 /PF4 复合物抗体(HIT的主要抗原) 已研制成二种 ELISA 方法 Stago GTI 费用太高限制了应用,HIT的治疗,HIT的血栓形成危险性高,预防血栓形成是治疗的目的 HIT患者禁用肝素 停用肝素-肝素的所有来源必须排除 由于下列情况,许多患者需要用其他的抗凝药治疗 原有的临床问题 HIT 引起的血栓形成,基于病理生理和临床观察的治疗目的,阻断免疫反应 - 停用肝素 抑制凝血酶生成 -治疗已有的血栓 -预防新的血栓形成,凝血酶结合位点,直接凝血酶抑制剂,直

11、接凝血酶抑制剂禁忌症: 过敏 急性出血 近期的大血管穿刺或器官活检 近期的脑血管意外,脑部手术或其他脑脊髓手术 严重的难以控制的高血压,阿加曲班,argatroban,凝血酶,阿加曲班被指定为用于HIT患者预防或治 疗血栓形成的抗凝药,Update 10/00,,34,阿加曲班 (诺保思泰),一种合成的小分子非多肽物 直接的凝血酶抑制剂 2000年6月30日获美国FDA 批准 有和Lepirudin相同大治疗效果 半衰期短 ( 1小时) 与HIT抗体无交叉反应 有力的抗凝血酶活性 主要由肝脏代谢,需要调整剂量 即使严重肾衰也正常排泄,阿加曲班对血小板计数的影响,493,-309,50 40 3

12、0 20 10 0 -10 -20 -30,对照组 (N=128),观察组 (N=404),Lewis et al Circulation 2001 impress,第三天的血小板变化,109/L,meanSE,阿加曲班对抗凝作用的影响,100 80 60 40 20 10 0,Lewis et al Circulation 2001 impress,应用阿加曲班后的时间(小时) 观察组N=250-536,0 12 24 36 48 60 72,平均APTT秒,HITTS患者应用阿加曲班的结果,1 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Lewis et al Circulation 2001 i

13、mpress,观察天数,0 10 20 30 40,无事件比率,阿加曲班,N=144,对照组,46,P=0.014 Hazard ratio=0.57,95% CI=0.36-0.90,在有HIT危险的患者中行PCI时 阿加曲班剂量指南,开始的剂量 350g/kg推注35分钟（在PCI开始前15分钟） 保持输注25g/kg/分钟 在滴注后10分钟测ACT 在10-15分钟可达治疗所需ACT值 剂量调整 若ACT450秒将输注剂量减到15g/kg/分钟 再调整剂量10分钟后测ACT以证实达到治疗范围,HIT/HITTS中阿加曲班效果概要,无并发症的抗凝治疗 明显改善死亡、截肢或新血栓形成的综合临

14、床效果 大出血发生率与历史性对照相似 无临床意义的药物相互作用,HIT患者或有HIT危险的患者进行PCI时应用阿加曲班概要,无并发症的抗凝治疗 可以达到满意的手术结果和快速的手术成功 可以达到PCI所需的足够的抗凝作用 迅速达到靶向ACT（一般在第一次推注后10分钟达到）并在PCI过程中保持 反复用药耐受性好 大出血和严重的不良发应少见 无颅内出血的报道,HIT的出血,20 15 10 5 0,HAT-2 Lepirudin研究,Lewis et al Circulation 2001 impress,大出血率%,17,6.9,13.4,ARG-911 阿加曲班研究,HAT-1 Lepirud

15、in研究,Lepirudin (Refludan),直接的凝血酶抑制剂 由水蛭素抗凝部分重组 静脉推注迅速抗凝 半衰期短 (1.3 小时) 肾衰竭为禁忌症 抗凝效果用 aPTT 易于监测(靶向范围是正常值的 1.5-3.0 倍),Blood 1996;88(suppl):281,Lepirudin (Refludan),被美国FDA批准用于HIT的直接凝血酶抑制剂 德国试用了 200 例 HIT患者 75% 至 81% 可获得有效的抗凝 与历史对照相比，复合终点明显减少 (死亡、截肢、新血栓并发症) 7 day 10% vs 23% 35 day 25% vs 52%,N,Danaparoid (Orgaran),一种低分子量类肝素 抗凝的糖胺聚糖的混合物(硫酸肝素,硫酸皮肤素和硫酸软骨素)有明显的抗因子 Xa的 活性 静脉推注有快速的抗凝效果 抗因子 Xa活性,半衰期长(25小时) 在体外与HIT抗体有交叉反应,但不一定发生血小板减少或血栓形成,Blood 1996;88(Suppl 1):626a Thromb Haemost 1993;70:554-561,P,HIT辅助疗法,血浆分离术 可减少HIT抗体浓度 恢复缺乏的血浆抗凝因子 阿司匹