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1、1瘦素与急性胰腺炎的研究进展【关键词】 瘦素 急性胰腺炎瘦素是肥胖基因(ob 基因)的表达产物,由脂肪细胞等合成后分泌入血,与特异的运输蛋白结合,通过血脑屏障作用于下丘脑的瘦素受体,或直接作用于靶细胞的瘦素受体而发挥作用。瘦素具有广泛的生物学效应,近年研究显示瘦素水平与胰腺疾病关系密切，国外研究表明,胰腺存在瘦素受体,瘦素可能在急性胰腺炎(AP)中发挥重要作用。现就瘦素、胰腺瘦素受体与 AP 关系综述如下。1 瘦素Friedman 等1在 1994 年首次定位克隆了小鼠第六对染色体上的 ob 基因,并由 DNA 顺序合成了 ob 蛋白-被命名为瘦素;ob 基因也被称为瘦素基因,ob 基因的结构
2、和序列改变可以导致病态肥胖。人类和小鼠瘦素基因的编码序列同源性高达 84%，基因的同源性提示 ob 基因及其表达产物功能的高度保守性。瘦素主要是由脂肪细胞分泌的含有 167 个氨基酸的蛋白质，在体内主要调节能量代谢、摄食行为和体重平衡，同时还参与了免疫反应、胰岛素分泌等作用。同其它激素一样，瘦素必须同它的受体结合才能发挥其生物学效应；瘦素受体（ob-R）属于类细胞因子受体，为一跨细胞膜的蛋白结构，包括长型受体（ob-Rb）和短型受体（ob-Ra） 。长型受体为信号传递的功能受体，其信号传递系统为 JAK-STAT 途径，激活后调控瘦素的基因转录；短型受体激活的信号途径是通过磷脂酶 3-激酶，但
3、是短型受体的作用还不完全清楚，而且短型受体在体内分布广泛，包括肝脏、胃、肠道、胰腺等。因而，随着瘦素基因及其受体在消化系统的发现，提示瘦素可能同消化系统疾病有着密切的关系。2 肥胖与急性胰腺炎有研究证实肥胖是急性胰腺炎的独立危险因素,合并肥胖的急性胰腺炎患者有发生重型胰腺炎的倾向。以体重指数作为诊断肥胖的指标,肥胖或者超重的急性胰腺炎患者发生局部或全身并发症的比例要高于正常体重者,同时胰腺炎的严重程度及病死率也较高。丁晓凌等2分析 215 例急性胰腺炎患者(其中重型胰腺炎 98 例,轻型胰腺炎 107 例)发现,肥胖组重型胰腺炎比例高于超重组和体重正常组,重型胰腺炎患者体重指数和血三酰甘油浓度
4、高于超重组和体重正常组。Mery等3观察 88 例 AP 患者发现,以腰臀比增大为特征的男性肥胖患者与急性胰腺炎也有显著的正相关。腰臀比超标者发生重症胰腺炎（SAP）的绝对危险程度为9.23(可信区间为 1.6751.07)。腰围大于理想曲线的急性胰腺炎患者较腰围正常者更易发生并发症(P=-0.006)。前者发生重型胰腺炎的可能性是后者的 13.41倍(可信区间为 2.4373.97)。但肥胖度及皮褶厚度与胰腺炎的严重程度则不相关,提示脂肪的分布异常可能较单纯肥胖程度与急性胰腺炎的预后关系更为密切。肥胖在急性胰腺炎发病中作用的机制尚未完全阐明。已有的研究显示其可2能的原因有:(1)脂肪的分布异
5、常:男性梨型肥胖常意味着腹部和腹腔脏器有大量脂肪堆积,而胰腺周围的脂肪沉积为胰腺出血、坏死和皂化反应提供了充足的原料3;(2)脂肪的分解释放出大量游离脂肪酸,可直接或间接损伤胰腺微循环;(3)肥胖患者常伴有代谢改变,如脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗等,它们与肥胖患者体内的慢性炎症状态有关，可增加胰腺炎患者对致炎因素的敏感性;(4)近年研究报道,75%肥胖者存在高瘦素血症,但由于瘦素抵抗的存在,可能影响了肥胖症急性胰腺炎患者的预后。此外脂肪组织是一种能量储存的形式,也是一种内分泌器官,可以分泌多种细胞因子,如瘦素、抵抗素、脂联素及肿瘤坏死因子-（TNF-）等,与 AP 的炎症程度密切相关4。因此,尽管
6、肥胖与急性胰腺炎严重度增加的确切机制还不十分清楚,但目前许多研究显示,肥胖是急性胰腺炎的危险因素,可作为急性胰腺炎病人病情严重度评价指标之一。瘦素作为一种重要的调节脂肪沉积和能量代谢的细胞因子,其与急性胰腺炎的关系引起了许多学者的关注。3 胰腺中的瘦素及其受体Konturek PC 等5通过 RT-PCR 观察到完整胰腺组织表达少量瘦素 mRNA，相反来自于用蛙皮素诱导的 CIP 大鼠胰腺组织瘦素 mRNA 表达显著增加；用免疫组织化学法观察，完整胰腺有少量的瘦素 mRNA 表达并大多限于胰岛细胞。当用蛙皮素诱导胰腺炎后，免疫组织化学染色逐渐增加，在 24 小时达到了高峰。Konturek 等
7、6证实了胰腺组织瘦素 mRNA 的存在，即完整胰腺组织表达瘦素mRNA，皮下注射不同剂量的蛙皮素，瘦素 mRNA 的表达在胰腺炎组织中呈现出剂量依赖性增加。4 瘦素影响胰腺功能4.1 瘦素影响胰腺的内分泌功能 研究发现，交感神经活动影响基础胰岛素分泌7和葡萄糖刺激的胰岛素分泌8，瘦素通过刺激胰腺内分泌细胞周围交感神经末梢来调节胰腺内分泌功能9。在胰腺 b 细胞中显示瘦素受体 mRNA，表明瘦素参与胰腺内分泌功能的生理学调节10。正常情况下，给予瘦素抑制胰岛素分泌11，相反长期用瘦素治疗瘦素缺乏的大鼠可改善胰岛素释放12。4.2 瘦素影响胰腺的外分泌功能 近来，在胰腺 AR42J 细胞中检测到瘦
8、素受体，并且在腺泡中显示表达的瘦素受体基因，表明该激素与胰腺外分泌的调节有关13-14。Konturek 等6证明瘦素能够直接作用于离体的新鲜胰腺腺泡，减少由蛙皮素刺激的胰腺酶分泌，瘦素对胰腺腺泡的抑制效应可能与细胞内钙或其它因子的改变有关，因为在 AR42J 细胞中，瘦素不影响胆囊收缩素（CCK）与它的受体结合13。然而，瘦素不影响正常胰腺腺泡分泌出的淀粉酶15。Jaworek J 等16也进一步证明瘦素能够抑制饭后胰腺分泌的各个期，瘦素对胰腺的分泌效应通过感觉神经的失活或迷走神经切断术而被逆转15。瘦素能够直接作用胰腺腺泡影响其酶分泌，此外也可通过迷走神经的肠胰吻合反射来发挥它的间接作用。
9、瘦素最初被认为是肥胖基因产物，但近来研究发3现胰腺中存在瘦素及其受体，且通过 CCK、胃泌素和日常的摄食来释放瘦素6。5 瘦素与急性胰腺炎5.1 急性胰腺炎时血浆瘦素水平的变化 Konturek PC 等5用放射免疫（RIA）检测血浆瘦素水平观察到蛙皮素诱导的 CIP 大鼠血浆瘦素值显著升高，从正常平均值 0.14(0.030.3)ng/L 升高到 0.56(0.23.2)ng/L;急性胰腺炎病人血浆瘦素水平亦明显升高，急性胰腺炎病人瘦素平均值为 7.5(4.318.4)ng/L,而健康对照组为 2.1(1.011.8)ng/L。上述结果表明，CIP 大鼠和急性胰腺炎病人血浆瘦素水平均明显升高
10、，局部炎症反应诱导瘦素转录水平上调。Tukiainen E 等17用酶联免疫(ELSIA)测定急性胰腺炎病人血浆瘦素水平结果显示,其与病情程度无关;而 Kerem M 等18做动物实验发现,血浆瘦素水平与急性胰腺炎严重程度相关。5.2 外源性瘦素对急性胰腺炎的影响 Jaworek 等19对蛙皮素诱导的 CIP大鼠进行瘦素预处理，发现预处理组血浆瘦素水平高于未预处理组，呈剂量依赖关系。注射蛙皮素后，胰腺瘦素 mRNA 表达呈剂量依赖性增高，与蛙皮素呈量效关系，且瘦素预处理组胰腺组织瘦素受体表达明显增高，胰腺重量显著减少，血浆 TNF- 水平下降，胰腺组织的 iNOS mRNA 表达下降，同时组织
11、细胞学也有明显改善，提示外源性瘦素可阻止疾病的进程。Warzecha 等20对缺血性胰腺炎进行瘦素预处理还发现，外源性瘦素可使急性胰腺炎模型大鼠血清脂肪酶、淀粉酶下降，血清 IL-1 减少，而且可引起胰腺血流和胰腺 DNA 合成增加，但不影响血清 IL-10 水平，由此得出结论，瘦素减少缺血性胰腺炎引起的胰腺损害，加速胰腺组织的修复。瘦素对蛙皮素诱导的 CIP 大鼠的保护作用与抑制促炎症介质肿瘤坏死因子(TNF-)、白细胞介素 1(IL-1)等释放、激活一氧化氮（NO）途径，以及改善胰腺血流量、促进胰腺细胞生长等有关4，5，20。路琴等21研究发现，瘦素可降低重型胰腺炎大鼠 24 小时、48
12、小时血清 TNF- 水平，抑制细胞因子瀑布式释放，降低胰腺炎严重程度发挥保护作用，对血清 IL-10 无明显影响。但有研究报道，重型胰腺炎血清 IL-10 的升高继发于 TNF-、IL-1 的激活，瘦素可降低胰腺炎 TNF-、IL-1 水平，但未引起 IL-10 水平降低，表明瘦素可间接增加 IL-10 水平，但仍需进一步研究证实20。Jaworek 等19研究发现，瘦素预处理 CIP 大鼠使胰腺损伤减轻，胰腺组织 ob-R 表达明显增高，ob-R 的激活参与瘦素对 AP 的保护。应用巢式 PCR 比较各组胰腺 ob-R 的表达，结果发现,模型组 24 小时胰腺 ob-R 高表达，瘦素组 24
13、小时、48 小时表达较模型组高，模型组 24 小时 ob-R 表达增高可能为局部炎症反应、应激高胰岛素诱导；42、72 小时炎症加重，胰岛结构破坏，胰岛素分泌锐减，ob-R 表达下降；瘦素组较模型组高，可能为外源性瘦素及瘦素刺激的胰岛素诱导，外源性瘦素与胰腺表达增高活化 ob-R 结合发挥保护作用，降低血清TNF-、淀粉酶、脂肪酶和血糖，抑制胰腺局部炎症反应，减少胰腺结构破坏，但其受体后机制尚不清楚21。4胰腺组织存在瘦素 mRNA，给予 CCK-8 后瘦素基因表达增加22-23，这种局部瘦素的释放可能是应用 CCK-8 之后所观察到的胃肠保护原因。用大剂量辣椒素将感觉传入神经失活，显著降低了
14、瘦素的保护作用，而对外源性 CCK 诱导的保护作用影响甚微，这似乎表明涉及胃肠保护的最后环节不是 CCK 而是瘦素；应用NO 合酶阻滞剂 N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)减弱了瘦素的充血保护作用，表明瘦素可能由 NO 调节来增加黏膜的血流量以提高黏膜的完整性;瘦素诱导胃肠保护作用的另一个因素是前列腺素(PG)的释放，因为只有瘦素能够减少由阿司匹林（该药抑制 PG 的产生）引起的黏膜损害，而 CCK 不能24。 6 应激对血浆瘦素的影响急性胰腺炎时机体处于应激状态,体内应激激素分泌增加,如糖皮质激素、儿茶酚胺水平升高。糖皮质激素可以刺激瘦素的表达和分泌25,尽管皮质醇水平的急剧变化在正常
15、的生理范围内并不影响脂肪细胞的瘦素分泌,但是大剂量的外源性糖皮质激素则能使循环中瘦素的浓度升高。但是,这种糖皮质激素诱导产生的瘦素水平升高仅在糖皮质激素应用后到 24 小时起作用。国外有研究表明糖皮质激素是瘦素分泌的强烈刺激物,诱导体循环瘦素水平升高，体外实验证实给予地塞米松 24 小时对人体循环瘦素有明显的刺激作用，地塞米松可能具有诱导人脂肪组织的 ob 基因表达的作用;而升高的瘦素又对糖皮质激素起负反馈调节,可抑制应激激素的失控反应,因而瘦素可能具有改善 AP 预后的作用26。而儿茶酚酞类物质则抑制瘦素合成分泌,去甲肾上腺素可降低肥胖(ob)基因的体内外表达,也降低机体血循环中的瘦素水平，
16、因此 AP 时应激激素的改变及其与瘦素水平变化的关系、对胰腺的影响作用等均值得进一步研究。7 TNF- 对血浆瘦素的影响TNF- 直接作用脂肪细胞分泌瘦素27，人 TNF- 与鼠 TNF- 通过 p55 TNF- 受体都能剂量依赖性增加血清瘦素浓度28，且与之呈正相关29。实体瘤（肾癌，乳腺癌）病人早晨餐前静脉注射人重组 TNF- 12 小时以后，血清瘦素水平从 3.1ng/mL 增加到 5.2ng/mL，24 小时内又回到基线水平。研究表明，TNF- 能控制人类瘦素水平，具体机制需进一步研究30。综上，有关瘦素与急性胰腺炎关系文章的发表数量不断增加，到目前为止，大量研究证实了胰腺中瘦素及其受体的存在，并且瘦素通过改善胰腺血流和抑制胰腺分泌保护该器官免遭有毒物质的损害，瘦素与 AP 之间有密切关系。在国外，对急性胰腺炎与瘦素相关关系进行的临床研究仅为极
