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1、易被忽视的由医院感染引发细菌耐药的对策2014年11月10日16:52来源：中华消化外科杂志 转自感染是每个外科医师在疾病诊断与治疗的围手术期都十分关注的重要问题。因为感染的发生、发现和是否能有效地及时控制直接关系着手术的成败和患者的预后。一般来说，外科医师都非常关注由创伤应激或疾病本身直接引发的，由大量细菌污染、繁殖所致的各种外科感染，然而由细菌耐药所引发的医院感染问题有时却被忽视。1 细菌耐药的基本概念细菌耐药又称为抗药，指细菌对于抗菌药物作用的耐受性。根据发生的原因可将细菌耐药分为固有性耐药（由细菌基因所决定的天然耐药性）和获得性耐药（细菌接触抗生素后，通过某种机制所产生的不被药物杀伤的
2、抵抗力）。获得性耐药被认为是细菌产生耐药的主要原因。目前，细菌耐药在发达及发展中国家的发展趋势均十分迅猛，尤其是“超级细菌”引发的细菌耐药已经成为全球抗感染领域关注的难点、热点问题。有研究结果显示：细菌可通过产生碳青霉烯酶、形成水平和垂直传播耐药基因的整合子系统、主动外排泵出系统、使外膜孔蛋白多个通道缺失、抗菌药物作用靶位改变、生物膜形成等多种途径，介导产生细菌多重耐药( multidrug-resistance，MDR)和泛耐药(pan-drug resistance，PDR)现象。MDR是指细菌同时对3种以上结构和作用机制不同的抗菌药物（如头孢菌素类、氟喹诺酮类、氨基糖甙类）产生耐药；PD
3、R则是指细菌不仅对头孢菌素类、碳青酶烯类、 -内酰胺酶(metallo-lactamases，MBLs)抑制剂等复方制剂耐药，同时也对氟喹诺酮类、氨基糖甙类等抗菌药物耐药。鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、产碳青霉烯类水解酶、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌均属于常见的MDR菌或PDR菌。近年来引起高度关注的“超级细菌”即是指PDR菌和部分MDR菌。多重耐药菌（multi- drug-resistant organism，MDRO)主要是指对临床使用的3类或3类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌，包括：(1)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(meticillin-resistant Sta2 phylococcus
4、aureus，MRSA)；(2)耐万古霉素肠球菌( vancomycin-resistant enterococcus，VRE)；(3)产超广谱-内酰胺酶(extended-spectrum -lac-tamases，ESBLs)细菌；(4)耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌( carbapenem-resistant enterobacterinceae，CRE)如产型新德里金属-内酰胺酶(new delhi-metallo-lactamase 1，NDM-1)或产碳青霉烯酶(klebsiella pneunwnlae carbapenemase，KPC)的肠杆菌科细菌；(5)耐碳青霉烯类抗菌
5、药物鲍曼不动杆菌( CR-AB)；(6)MDR/PDR铜绿假单胞菌(MDR/PDR-PA)；(7) MDR结核分枝杆菌等（卫办医政发20115号多重耐药菌医院感染预防与控制技术指南）。碳青霉烯酶又分为金属碳青霉烯酶和非金属碳青霉烯酶两类，其中金属碳青霉烯酶又称为金属 -内酰胺酶，其活性位点为金属离子Zn2+。NDM-1即是一种新发现的金属-内酰胺酶。铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肠杆菌科等细菌均含有金属-内酰胺酶。它可水解包括亚胺培南在内的几乎所有-内酰胺类抗生素，从而导致革兰阴性菌的广泛耐药，进而导致MDR和PDR。由耐药菌引发的难以控制的医院感染已经成为摆在世界各国临床医师面前不得不认真面对
6、的严重问题。2 国内外耐药菌感染的现状在美国，每年至少有200万耐药菌感染患者，其中死亡人数高达2.3万。在2013年9月发布的美国2013年抗生素耐药性威胁报告中，根据健康影响、经济影响、感染率、预计10年后感染率、传播难易度、尚存的有效抗生素和预防难易度等7方面因素，将18种耐药细菌的耐药威胁级别由重到轻定为“紧迫”、“严重”和“关注”3级。其中，艰难梭菌、耐碳青霉烯类肠杆菌、耐药淋球菌（对头孢菌素类药物耐药）等3种耐药菌被定为“紧迫”级。艰难梭菌可引发严重腹泻等疾病，每年导致至少25万美国人入院治疗，并导致1.4万人死亡，耗费10亿美元；耐碳青霉烯类肠杆菌每年导致至少9 000人住院治疗
7、，600人死亡；耐药淋球菌导致24万人接受治疗。这类耐药菌危害很大，虽可能不会立即广泛传播，但是具有广泛传播的潜能，必须引起密切关注，早期发现并限制其传播。多重耐药不动杆菌、耐药弯曲杆菌、耐氟康唑念珠菌、产超广谱-内酰胺酶肠杆菌、耐万古霉素肠球菌、多重耐药铜绿假单胞菌、耐药非伤寒沙门氏菌、耐药伤寒沙门氏菌、耐药志贺菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐药肺炎链球菌、耐药结核分枝杆菌等12种耐药菌被列为“严重”级。这类耐药菌有显著危害，如果现在不进行检测和预防，其危害会增加，可升级为紧急威胁。耐万古霉素金黄色葡萄球菌、耐红霉素A群链球菌、耐克林霉素B群链球菌等3种耐药菌被列为“关注”级，这类耐药菌危害
8、较低，有多种治疗选择，但仍需对此类细菌进行检测，在某些情况下，可能会出现耐药爆发。我国是抗生素应用大国，也是抗生素不合理使用较为严重的国家之一，细菌耐药问题亦相当严重，因耐药菌引起的医院感染人数已占住院感染患者总人数的30%左右。近年来我国连续进行了细菌耐药的监测工作，以加强对该项工作的监督管理。2011年国家卫生与计划生育委员会全国细菌耐药监测网对49家医院的细菌耐药监测结果表明：我国临床分离细菌耐药性较为严重，各种细菌对抗菌药物耐药率仍偏高；与国外监测结果比较，我国细菌耐药情况较发达国家严重。同2010年监测数据比较，参加本次监测的医院总数虽有所减少，但分离细菌总株数未见明显减少，革兰阳性
9、菌占28. 8%，革兰阴性菌占71.2%。各菌种及标本的构成与2010年全国监测数据比较基本相同，但值得关注的是在肠球菌属中屎肠球菌分离率已超过粪肠球菌。革兰阳性菌中金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌耐甲氧西林的耐药发生率分别为50. 5%、82. 6%和87. 3%，耐甲氧西林葡萄球菌仍然是我国细菌耐药的突出问题。我国MRSA表现为广泛的耐药性，对-内酰胺类、大环内酯类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类均表现高度耐药；革兰阴性菌中我国临床分离大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌除碳青霉烯类、含-内酰胺酶抑制剂复合物、头孢西丁、阿米卡星外，对其他药物敏感率相对较低，尤其对头孢菌素、氟喹诺酮类耐药率仍较高，其
10、他肠杆菌科细菌耐药率较大肠埃希菌低。值得注意的是肠杆菌科细菌对碳青霉烯类耐药率有所上升，可能与细菌产生的KPC酶有关。非发酵菌仍是医院感染常见的菌种之一，其对碳青霉烯类耐药比较明显，特别是鲍氏不动杆菌对亚胺培南及美罗培南的耐药率分别为56. 8%和58. 7%。全国细菌耐药监测网分别对149家医院的ICU来源、非ICU来源、胆汁培养、肠杆菌科、非发酵革兰阴性杆菌、革兰阳性菌、门诊来源细菌、尿液、痰、血流中细菌的耐药情况进行了详细的监测分析，近年细菌MDR情况严重，较2009年和2010年比较有所上升。3 引发耐药菌产生的主要因素细菌耐药主要是因为这些条件致病菌对抗生素产生耐受性引起，控制抗生素
11、的滥用，防止其滥用，是防止产生耐药菌的最重要措施，这在诸多文献中已有详细的报道。同时，导致这一现象发生的各种主观和客观因素也不容忽视，十分值得临床医师、尤其是消化外科医师特别关注。只有充分认识并控制这些因素的重要性、必要性，自觉将抗生素的合理应用与外科抗感染治疗措施以及各项围手术期处理措施综合科学运用，才能最大限度地防止和控制细菌耐药造成的医院内感染，促进患者的康复。美国2013年抗生素耐药性威胁报告列出了易发生细菌耐药的5类高危人群，即癌症患者、行复杂手术者、类风湿关节炎患者、终末期肾病行透析治疗者、行器官或骨髓移植者。这类患者有几个共同特点：(1)消化道屏障功能不全，条件致病菌异常增多。根
12、据2012年中国CHINET细菌耐药性监测报告，2012年共收集分离菌72 397株，其中革兰阴性菌52 043株，占71. 9%，肠杆菌科细菌31 278株，占革兰阴性杆菌的60. 1%，其中最多见者依次为大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属。全国细菌耐药监测网2011年有关ICU及非ICU、肠杆菌科、胆汁、尿液、痰、血液中细菌耐药监测分析报告指出，革兰阴性菌中的大肠埃希菌、肠杆菌，以及肠球菌属中的粪肠球菌、屎肠球菌等是主要的耐药致病菌。这些寄居在肠道的细菌大量繁殖成为条件致病菌、并进入全身引发MODS，常与该类患者的肠屏障功能障碍有关。目前已有大量研究结果证实：肠道不仅是消化吸收的
13、主要器官，还是应激反应的中心器官，也是MODS发生的启动器官。创伤、休克、危重症以及腹部大手术（如消化道肿瘤根治性切除手术）等诸多因素，可以导致对局部缺氧非常敏感的肠道微绒毛顶部上皮细胞坏死脱落，造成肠道屏障的缺损，肠黏膜通透性增高，肠道细菌和内毒素移位，引发肠源性感染和MODS。蒋小华等采用前瞻性随机对照研究了2000年4月至2001年4月40例消化道肿瘤患者的临床资料，以正常健康受试者20例为对照，以尿中乳果糖甘露醇排泄率比值( L/M)为检测肠黏膜通透性指标，对比观察了术前1 d、术后第7天L/M变化，发现消化道肿瘤患者术前肠黏膜通透性与正常对照组无明显变化，而术后第7天较术前明显增高(
14、P0.05)。认为手术创伤后早期(7 d)肠黏膜通透性仍增高，肠黏膜屏障功能尚在受损害阶段。经长期有关“肠衰竭”的研究结果证实：对于危重患者，由于广谱抗生素的使用，胃肠道的菌群会发生失调，抗酸药物的使用会使肠道内细菌上移。在肠道各种屏障受到破坏时，即可发生肠道菌群移位，使得胃肠道成为没有引流也无法引流的脓腔，从而成为MODS的主要原因。由此可见，维系肠道屏障功能应是减少和控制耐药菌生长繁殖的第一道关口。(2)免疫功能低下或障碍，以致条件致病菌毒性和患者易感性相对增强。免疫功能包括全身免疫功能和肠道局部免疫功能两个方面。肠道是人体免疫器官之一，肠上皮内淋巴细胞、肠黏膜固有层和小肠黏膜及黏膜下的淋
15、巴细胞共同构成了肠道的淋巴组织免疫屏障，T淋巴细胞分泌的各种白介素等细胞因子，黏膜固有层中浆细胞分泌的免疫球蛋白IgA在肠道的免疫功能中均发挥着重要的作用。在创伤、应激等条件下，患者的全身免疫功能和肠道局部的免疫功能均可受到抑制。消化道肿瘤的发生亦可能与患者的全身和肠道局部免疫功能低下有关。器官移植（如肝移植、小肠移植）时免疫抑制剂的应用更是直接抑制了机体的免疫功能。在免疫功能被抑制的情况下，肠道IgA分泌减少，细菌在肠道的定植抗力下降，易发生细菌移位。而在全身免疫功能抑制时，肝脏库普弗细胞的免疫杀伤功能亦下降，不能有效消除经门静脉入肝的肠道来源的耐药细菌和内毒素，由此播散至全身，引发MODS
16、或多器官衰竭。因此，提高机体的免疫功能，维护肠道的免疫屏障，应是减少和控制耐药菌繁殖生长的另一个重要措施。(3)重症患者接受多种医疗护理措施，使得耐药菌易感机会增多，尤其是在ICU。多数接受大手术、复杂手术、病情危重或患有消化系统肿瘤、重症胰腺炎、肠瘘等应激反应严重疾病的患者需在ICU接受各种医疗护理措施，如气管插管呼吸机的应用、中心静脉置管、尿道插管置管引流、腹腔内置管引流等，由此使得体质虚弱且接受了抗生素治疗的患者体内的耐药菌获得更多的感染和交叉感染的机会。周郑等将98例近期接受过抗生素治疗的低白细胞血症肠瘘患者进行对比分析，细菌感染阳性者作为研究组（25例），阴性者作为对照组（73例），排除各种无统计学意义的因素（如合并糖尿病、肿瘤、年龄、性别等）后，结果表明中心静脉置管是导致细菌感染的独立危险因素，
