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1、2型糖尿病治疗： 关注肝脏以及胰岛素相关热点,内容,Banting奖：糖尿病个体化治疗-主要 靶器官：肝脏,1,地特胰岛素ADA分享,3,Robert A. Rizza, M.D. 美国梅奥医学中心临床内分泌学教授; 主任医师 主要研究领域包括T2DM患者的肝糖代谢，低血糖拮抗机制等。 2005-2006 ADA学会主席,Banting Medal for Scientific Achievement,糖尿病个体化治疗-主要靶器官：肝脏,不同糖代谢人群中餐后血糖调节模式不同 与正常人相比，2型糖尿病患者血糖异常升高的原因 不同糖代谢人群中肝脏内源性葡萄糖增加的特征及机制 胰高糖素对餐后血糖的影
2、响,Banting奖获奖演讲主要内容,正常人血糖调节模式,血糖,胰岛素,胰高糖素,无糖尿病,Butler P and R Rizza. Diabetes. 1991 Jan;40(1):73-81.,“轻度”2型糖尿病血糖调节模式,血糖,胰岛素,胰高糖素,无糖尿病,轻度2型糖尿病,Butler P and R Rizza. Diabetes. 1991 Jan;40(1):73-81.,“严重”2型糖尿病血糖调节模式,Butler P and R Rizza. Diabetes. 1991 Jan;40(1):73-81.,血糖,胰岛素,胰高糖素,无糖尿病,“轻度”2型糖尿病,“严重”2型糖尿
3、病,不同糖代谢人群中餐后血糖调节模式不同 与正常人相比，2型糖尿病患者血糖异常升高的原因 不同糖代谢人群中肝脏内源性葡萄糖增加的特征及机制 胰高糖素对餐后血糖的影响,Banting奖获奖演讲主要内容,肝脏是调节血糖浓度的主要器官之一,胃肠道,肝,糖原分解,糖原,直接,间接,糖异生,乳酸,丙氨酸,脑,肌肉组织,2型糖尿病患者口服葡萄糖后血糖出现总量显著增加,Firth R G et al., JCI 1986 May; 77(5): 15251532.,血糖出现总量,口服葡萄糖,健康人群 n=7,2型糖尿病 n=13,* P 0.01,由于糖负荷导致的血糖出现量仅轻微增加,健康人群 n=7,2型
4、糖尿病 n=13,口服葡萄糖,糖负荷后导致的血糖出现量,Firth R G et al., JCI 1986 May; 77(5): 15251532.,2型糖尿病患者肝糖输出明显增加,健康人群 n=7,2型糖尿病 n=13,口服葡萄糖,肝糖输出量,Firth R G et al., JCI 1986 May; 77(5): 15251532.,* P 0.01,2型糖尿病患者周围组织葡萄糖摄取总量低于正常人,Firth R G et al., JCI 1986 May; 77(5): 15251532.,周围组织葡萄糖摄取总量*,健康人群 n=7,2型糖尿病 n=13,*校正基线水平后,12
5、232,23645,P 0.05,不同糖代谢人群中餐后血糖调节模式不同 与正常人相比，2型糖尿病患者血糖异常升高的原因 -过量的肝糖输出 -周围组织葡萄糖摄取减少 不同糖代谢人群中肝脏内源性葡萄糖增加的特征及机制 胰高糖素对餐后血糖的影响,Banting奖获奖演讲主要内容,不同糖代谢人群中餐后血糖调节模式不同 与正常人相比，2型糖尿病患者血糖异常升高的原因 不同糖代谢人群中肝脏内源性葡萄糖增加的特征及机制 胰高糖素对餐后血糖的影响,Banting奖获奖演讲主要内容,不同糖代谢人群内源性葡萄糖增加的特点,*研究期间的基线水平,入试者基线特征,Baru R et al., Am J Physiol
6、 Endocrinol Metab. 2004 Jul;287(1):E55-62.,高糖钳夹的建立,Baru R et al., Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004 Jul;287(1):E55-62.,无糖尿病,“轻度”2型糖尿病,血糖水平,“严重”2型糖尿病,基线,钳夹,检测时间段,肝脏内源性葡萄糖产生(EGP) 增加仅出现在达到“严重”血糖异常的患者,Baru R et al., Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004 Jul;287(1):E55-62.,内源性葡萄糖产生(EGP),无糖尿病,“轻度”2型糖尿病,“严
7、重”2型糖尿病,基线,钳夹,葡萄糖（mmol/L）,Baru R et al., Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004 Jul;287(1):E55-62.,肝糖原分解,无糖尿病,“轻度”2型糖尿病,“严重”2型糖尿病,基线,钳夹,葡萄糖（mmol/L）,基线,钳夹,葡萄糖（mmol/L）,糖异生,“严重”患者的肝糖原分解增加是其EGP升高的主要原因,血糖异常升高的机制存在差异,肝,肌肉,糖原分解,糖原,糖异生,乳酸,丙氨酸,（1）肝脏内源性葡萄糖产生和糖原分解增加 （2）肝和肌肉葡萄糖吸收率降低 （3）不同血糖水平的患者，其血糖升高的机制不同,不同糖代谢人群
8、中餐后血糖调节模式不同 与正常人相比，2型糖尿病患者血糖异常升高的原因 不同糖代谢人群中内源性葡萄糖增加的特征及机制 胰高糖素对餐后血糖的影响,Banting奖获奖演讲主要内容,研究设计,按照正常人胰岛素分泌模式输注胰岛素 按照2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式输注胰岛素 c. 从0分钟开始输注胰高糖素，使其浓度维持在较高水平 d. 从 0-120分钟内不输注胰高糖素，胰高糖素维持在较低水平素。,Shah P. et al., Am J Physiol. 1999. 277:283-290.,20名健康人,正常分泌组a n=10,糖尿病模式组b n=10,高胰高糖素输注c,低胰高糖素输注d,5天后
9、,受试者随机化分别接受不同的胰岛素分泌模式,胰岛素浓度,正常者胰岛素分泌模式,糖尿病患者胰岛素分泌模式,高胰高糖素,低胰高糖素,Shah P. et al., Am J Physiol. 1999. 277:283-290.,受试者前后接受不同的胰高糖素分泌模式,胰高糖素浓度,正常者胰岛素分泌模式,糖尿病患者胰岛素分泌模式,低胰高糖素,高胰高糖素,Shah P. et al., Am J Physiol. 1999. 277:283-290.,胰高糖素对血糖的影响取决于机体胰岛素分泌模式,血糖浓度,正常者胰岛素分泌模式,糖尿病患者胰岛素分泌模式,低胰高糖素,高胰高糖素,Shah P. et a
10、l., Am J Physiol. 1999. 277:283-290.,不同糖代谢人群中餐后血糖调节模式不同 肝脏在餐后血糖异常升高的作用 不同糖代谢人群中内源性葡萄糖增加的特征及机制不同 胰高糖素对餐后血糖的影响取决于机体胰岛素分泌模式,Banting奖获奖演讲主要内容,结 论,不同血糖程度的糖尿病患者其血糖升高的成因存在差异。 相比不考虑个体高血糖成因而按照统一方式进行的治疗模式，根据个体的特点的个体化治疗要更加有效，更加安全。,个体化治疗,内容,Banting奖：糖尿病个体化治疗-主要 靶器官：肝脏,1,地特胰岛素ADA分享,3,肥胖、糖尿病、癌症 和死亡率之间的概念框架,EASD W
11、ebsite,ADA-ACS共识 糖尿病与癌症的共同危险因素,年龄增长 性别 种族（特别是非洲裔美国人） 肥胖 饮食 体育运动少 吸烟 过量饮酒,Giovannucci E et al. Diabetes Care 2010, 33：1674-1685,ADA-ACS共识 糖尿病与癌症风险可能的生物学联系,糖尿病与癌症并无因果关联，但糖尿病的某些生物学机 制可能影响肿瘤的进展： 胰岛素和/或IGF-1轴 高胰岛素血症 高血糖 慢性炎症,Giovannucci E et al. Diabetes Care 2010, 33：1674-1685,ADA-ACS共识 糖尿病治疗是否影响癌症风险或预后
12、,改善血糖控制仍然是糖尿病管理的核心目标 选择糖尿病药物治疗时须考虑以下几个因素： -糖尿病类型 -所选药物的降糖能力 -明确急性和慢性副作用 -治疗的花费 -了解患者的特点和合并症 近年来开始关注糖尿病治疗与癌症风险的问题,Giovannucci E et al. Diabetes Care 2010, 33：1674-1685,T2DM中胰岛素类似物与肿瘤发生风险的 最新数据研究,Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. Epub ahead of print,研究目的,流行病学证据显示肿瘤发生率与糖尿病相关 近期的研究也显示甘精胰岛素可能与肿
13、瘤存在某种联系 本数据库研究目的是评价不同胰岛素及其类似物在2型糖尿病患者中的长期应用与肿瘤发生率的关系,Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. Epub ahead of print,研究方法及设计,本研究克服了以往相关研究的不足1-4 - 巢式病例对照研究 - 多因素 logistic回归分析 - 纳入每种胰岛素平均日用剂量作为变量 入选标准 - 2型糖尿病；入选前5年未使用过胰岛素；无恶性肿瘤史 患者平均随访75.9月，在此期间患者暴露于 -甘精胰岛素 -地特胰岛素 -赖脯胰岛素 -门冬胰岛素 -人胰岛素（基础、餐时）,1 The SDRN
14、 Epidemiology Group. Diabetologia 2009; 52:17551765。 2 Hemkens LG, et al. Diabetologia 2009;52:1732-1744. 3 Jonasson JM, et al. Diabetologia 2009;52:1745-1754.。 4 Currie CJ, et al. Diabetologia 2009;52:1766-1777,Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. Epub ahead of print,地特胰岛素由于病例数少而未纳入最后统计,研究流程
15、,Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. Epub ahead of print,研究方法 确定病例与对照,37,Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. Epub ahead of print,1,533 患者,1,340 患者,病例,对照,对照,对照,对照,对照,370 无肿瘤的对照 对应每一癌症病例, 随机抽取5例有同样风险同样随访时间的患者做为对照组,112 例报告肿瘤 (1.9/100 人 / 年), 6年随访,各种胰岛素平均使用剂量与肿瘤发生风险的关系,病例组甘精胰岛素平均使用剂量较对照组
16、显著增加（0.24 vs 0.16 IU/kg/day, p=0.036） 人胰岛素与其他胰岛素类似物平均使用剂量与肿瘤发生无相关,Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. Epub ahead of print,胰岛素使用剂量与肿瘤风险增加的相关性,研究者定义每种胰岛素“平均使用剂量0.3IU/day*kg ”为“大剂量” 经过Chalrson同病指数、 二甲双胍暴露、总胰岛素平均使用剂量校正后,Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. Epub ahead of print,胰岛素使用剂量与肿瘤风险增加的相关性,回归分析结果显示： 甘精胰岛素剂量每增加0.1IU/kg*day，肿瘤相对风险增加33,校正了总胰岛素平均日剂量、Charlson同病指数、二甲双胍暴露后,Mannucci et al. Diabetes Care. 20
