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1、男性不育指南目录1、背景12、检查23、睾丸功能缺陷（原发生精障碍）34、基因异常所致不育55.梗阻性无精症126、精索静脉曲张177、性腺功能减退198、隐睾症229、男性特发性不育2510、男性节育2611、男性附属腺感染与不育2812、生殖细胞恶性肿瘤与睾丸微钙化3113、射精障碍3314、精子冷藏技术3815、缩略词411、背景1.1 介绍1.2 数据认证1.3 证据级别与推荐等级1.4 出版情况1.5 可能存在争议的部分1.6 定义1.7 流行病学与病因学1.8 危险因子1.9基于流行病学及病因学的建议1.10 参考文献2、检查2.1 精液常规对于所有男性，病史及体格检查是基础的评价
2、，包括精液常规。若精液常规与参考值（表4）偏差明显，则需要进行更广泛的男科相关检查，重要的治疗措施将基于精液常规进行，因此，实验室检测的规范化具有重要意义。WHO已经将射精后精液的检查进行了规范化，并通过出版“WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen (5th edn.)” (1)进行推广。目前所有针对精子的研究都必须要遵循这个的指南。表4：精液常规低限（5%及95%可信区间）项目低限（幅度）精液量（ml）1.5（1.4-1.7）精子总数（106/每次射精）39（33-46）精子浓度（106/
3、ml）15（12-16）总活力（PR+NP）40（38-42）前向运动活力（PR，%）32（31-34）活率（活精子，%）58（55-63）精子形态（正常形态，%）4（3.0-4.0）其他公认临界值PH7.2过氧化酶阳性白细胞（106/ml）1.0其他可选项目MAR试验（范围内摆动活动精子，%）50免疫珠试验（带有结合珠的活动精子，%）50锌（mol/每次射精）2.4果糖（mol/每次射精）13葡糖苷酶（mU/每次射精）20CIs=可信区间；MAR=抗球蛋白反应，NP=非前向运动；PR=前向运动2.1.1精液常规检查频率如精液常规结果符合WHO标准，一次检验即可。如精液常规至少两项不符合标准，
4、进一步男科检查是需要的，需要注意鉴别下列几种情况： 少精子症：精子15百万/ml； 弱精子症：32%活动精子； 畸型精子症：4%正常形态。三种异常常同时发生，称为OAT综合征。在无精子症、重度少精子症（精子1百万/ml）中，男性生殖道梗阻和遗传学异常发生率有所升高。2.2对男性不育相关检查的建议建议推荐等级根据WHO标准，当精液常规至少两项异常时，建议行男科检查A当进行男科相关检查时，必须考虑WHO关于不育夫妇检查、诊断、治疗的建议；此法最终贯彻生殖医学的循证医学（2）。C精液常规检验需遵照WHO第5版相关操作规范（1）A*已根据专家共识升级2.3参考文献3、睾丸功能缺陷（原发生精障碍）3.1
5、定义睾丸功能缺陷是原发生精障碍的一种，需除外下丘脑-垂体轴疾病及男性生殖道梗阻。它是男性生殖功能低下最常见的一种。睾丸功能障碍可能会有不同的临床表现，如OAT、非梗阻性无精症（NOA）（1）。3.2病因睾丸功能障碍病因见表5。表5：睾丸功能障碍病因分类病因先天疾病无睾症睾丸性不育/隐睾症基因异常（染色体异常，Y染色体缺失）后天获得创伤睾丸扭转炎症后遗症，特别是腮腺-睾丸炎外源性因素（药物，细胞及代谢毒物，放射线，高温）全身性疾病（肝硬化，肾衰竭）睾丸肿瘤精索静脉曲张手术累及精索静脉，导致睾丸萎缩特发性未知病因未知发病机制3.3病史与体格检查睾丸功能障碍患者典型的病史与体格检查如下： 隐睾症 睾
6、丸扭转 泌尿系感染 睾丸外伤 外界环境毒物接触史 生殖毒性药物，包括代谢毒物 放射线及细胞毒性物质接触史 睾丸肿瘤 睾丸缺失 第二性征异常 男性乳房女性化 睾丸体积和（或）质地异常 精索静脉曲张3.4检查常规检查包括精液常规和激素测定。其他检查需视具体情况决定。3.4.1精液常规在非梗阻性无精症（NOA）中，精液常规提示正常的体积及离心后无精子。推荐的方法是精液在3000g离心15分钟，并在200倍放大相差显微镜下彻底检查精液标本有无精子。所有标本可染色后再在显微镜下观察。（2）3.4.2激素测定睾丸功能障碍患者通常有高促性腺激素性腺功能低下，常表现为高水平的卵泡刺激素（FSH）及黄体生成素（
7、LH），低水平的雄激素。通常，FSH水平高低与精原细胞数目相关： 当精原细胞缺失或显著减少时，FSH水平常常升高； 当精原细胞数目正常，但是在精母细胞或精子细胞时停止成熟，FSH水平多在正常范围。然而，对于具体患者，FSH水平并不能准确预示精原细胞情况。（3-5）3.4.3睾丸活检对于有临床证据的NOA患者，睾丸活检可作为胞浆内精子注射（ICSI）治疗的一部分。睾丸精子取出（TESE）是一项可供选择的技术，它具有良好的重复性（6-8）。精子发生可能是局灶性的，也就是说对约50% 的NOA患者，精子是可以被找到并被用于ICSI的，因此大多数的专家推荐多点取样（9-10）。在睾丸取材活检或者ICS
8、I过程中，活检的组织学发现通常与成熟精子细胞的发现可能性具有良好的关联性（7,11,12）。然而，目前尚未确定FSH水平、抑制素B及睾丸体积处于何种阈值时即可充分判断能否成功获取精子。当有完全的AZFa和AZFb缺失的时候，获取精子的可能性几乎为零。相对于常规的TESE，微创的TESE获取精子的概率更大，即使目前并没有对照研究（13-15）。打开睾丸组织后，使用微型剪刀或手术钳获取一长段曲精小管，并使用机械或酶学方法切碎小管，以便于寻找精子（16）。即使像唯支持细胞综合征的患者，也有明确报道获得了精子（1）。经皮附睾穿刺（PESA）获取精子的概率低于微创TESE，同时也无法通过组织学方法检测有
9、无睾丸癌或其他恶性肿瘤（17,18）。同时相比TESE，PESA会对曲精小管和睾丸造成更多的破坏（19）。从NOA患者搜集的精子ICSI效果差于从射出精液采集的精子或者从梗阻性无精症患者采集的精子（20-24）。出生率也低（NOA 19% vs OA 28%）。 ICSI导致明显降低的受精和着床率（26）。 NOA流产率较OA高（11.5% vs 2.5%）（27）。 在大量的样本中，从出生因素，主要异常，染色体缺失等方面考量新生儿健康程度，使用非射出精液的新生儿健康程度与使用射出精液的新生儿健康程度基本相当（28）。在OA患者中，使用睾丸精子与使用附睾精子进行ICSI并没有显著不同（23）。
10、同时，使用新鲜精子与使用冷冻精子进行ICSI，也没有报道显著的不同（23,25,26）。3.5对睾丸功能障碍的结论与建议结论证据级别精子生成障碍通常伴随FSH水平升高3约50%的NOA患者体内可以发现精子2a使用睾丸组织获得精子，NOA夫妇最终有30-50%几率妊娠与分娩3建议推荐等级睾丸或附睾穿刺获取精子的男性必须接受遗传咨询A睾丸活检是组织学诊断与评估精子获取概率的最好方法。用于ICSI的精子需要冷藏保存。A对于睾丸活检提示有精子的NOA患者，使用新鲜精子或冷藏精子进行ICSI是唯一的治疗手段。A可向NOA患者提供TESE以获取冷藏精子供ICSI使用（28）A为了提高NOA患者获取活精子的
11、概率，应多采用TESE（单侧、双侧、微创）而非PESAB3.6参考文献4、基因异常所致不育4.1介绍所有的男科医师必须了解基因异常所致的不育，以便向寻求生育帮助的夫妇提供正确的建议。使用体外受精（IVF）、ICSI以及某些无精症患者的附睾精子采集等手段，可以为那些精子数量稀少的男性提供一个合理的成为父亲的机会。然而，这些不育症患者的精子，有更高概率存在非整倍体、染色体结构异常、DNA损伤，使得他们的下一代有较大风险携带这些异常基因。目前临床常规是采集外周血样本进行染色体DNA筛选，其实，对精子进行染色体异常的筛查，在某些经过选择的病例，也是可行的（1,2）。4.2染色体异常染色体异常可以是数目
12、异常（如三条染色体）或者结构异常（倒置或易位）（3）。有文献共分析了11项研究，包括了9766名不育男性的调查显示，染色体异常的发生率为5.8%（3）。其中性染色异常占4.2%，常染色体异常占1.5%。同时，分析既往3个系列研究，共计94465名新生男性婴儿的综合调查显示，染色体异常发生率为0.38%，其中131名（0.14%）为性染色体异常，232名（0.25%）为常染色体异常（3）。睾丸功能障碍越严重，染色体异常的发生率越高。精子数量少于5百万/ml的病人，相对于普通人群，常染色异常的发生率要高10倍（4%）（5）。NOA患者有最高的风险（6）。基于不同精子浓度发生染色体异常的几率，无精症
13、或少精症（精子10百万/ml）患者应做染色体组型分析（5,7）。如果有习惯流产、畸形或智力发育迟缓家族史，染色体组型分析更有必要，而不管精子浓度是多少。4.2.1性染色体异常（克氏综合征及变型47，XXY；46XY/47，XXY嵌合体）克氏综合征是最常见的性染色体异常（3，8）。本病患者有小而硬的睾丸，缺乏生精细胞。本病表现多样，可表现为男性，也可有多种男性激素缺乏的表现，包括女性毛发分布，体毛稀少，以及由于骨骺关闭延迟所致的长上下肢。本病患者睾丸间质细胞常常缺乏功能（9）。睾丸激素水平正常或偏低，雌二醇水平正常或升高，FSH水平升高。尽管睾丸激素较低，患者性欲一般正常，但是随着患者年龄增大，
14、需要激素替代治疗。克氏综合征（46，XY/47，XXY）患者的生殖细胞及精子数量及质量通常表现多样。有一篇关于克氏综合征患者精子产生减退的报告认为，应该尽早考虑进行精子采集（10）。精子荧光原位杂交（FISH）的研究显示性染色体及常染色体异常（13,18,21三体）的发生率上升，因此对于通过ICSI进行胚胎植入后的染色体正常情况所产生的担忧也有所上升（11）。有报道称，克氏综合征患者有0.9%及7.0%概率产生基因型为24，XY的精子（12,13），同时47，XXY的患者，有1.36%-25%概率产生上述基因型的精子（14-17）。对于无精子症，TESE或者微创的TESE可以作为一种治疗选择，
15、因为约有30%的病例可以再发现精子。到目前为止，有报道称通过胚胎移植前染色体诊断（PGD）的ICSI已有49例健康婴儿诞生，同时有1例47，XXY的胎儿（8）。然而，一项对于113例进行PGD的ICSI的报道显示，克氏综合征患者的正常胚胎率较对照组有显著下降（54% vs 77.2%）（15）。由于克氏综合征患者的性染色体及常染色体异常率较高，需要进行PGD或羊膜腔穿刺诊断。克氏综合征患者后续治疗（或许每年）都是需要的，同时当雄激素水平下降至雄激素缺乏水平，激素替代疗法也需要进行。4.2.2常染色体异常当男方已知或发现有常染色体异常，所有夫妇生育（包括IVF/ICSI）之前都应进行遗传咨询。最常见的常染色体异常包括罗伯逊易位，
