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1、病 理 生 理 学,邓松华,PATHOPHYSIOLOGY,安 徽 医 科 大 学 基 础 医学 院 Basic Medical College, Anhui Medical University,细胞信号转导与疾病,一、概念,二、细胞信号转导的主要途径,三、细胞信号转导障碍与疾病,四、病防细胞信号转导调控与疾治,概念：,1、细胞信号转导,细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信 息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统 的转换来影响细胞的生物学功能，这一过程称 为细胞信号转导。细胞信号转导由三部分组成：,（1）能接收信号的特定的受体；（2）受体后的信号转导通路（由酶催化一系列有序发生的生化反应
2、，起始信号后参与其中的分子数量增多，出现信号级联，使弱刺激渐增强-信号放大）；（3）信号的生物学效应。,2、跨膜信号转导,胞外信息分子两类：一类能穿过细胞膜 （如大多数脂溶性信息分子）；另一类不 能穿过细胞膜（如水溶性信息分子）。不 能穿过细胞膜的信息分子必须与膜受体结 合才能进一步激活细胞内的信息分子，也 就是要先把胞外信号转变为胞内信号，,然后启动细胞内的信号传递系统，经 过信号转导的级联反应将细胞外的信 息传递至胞浆或核内，进而调节靶细 胞的功能。由于这一过程必须有膜受 体的参与，且将信息分子的刺激由膜 外传至膜内，称为跨膜信号转导。,细胞表面受体： 胞外结构域，跨膜结构域，胞内结构域
3、离子通道受体 电压依赖性 受体操（配体门）控性 GABA受体 5-HT受体 谷氨酸/门冬氨酸受体 G蛋白耦联受体 肾上腺素能 趋化因子受体 跨膜受体 表皮生长因子 血小板源性生长因子受体等 受体型酪氨酸蛋白激酶是跨膜受体典型代表,细胞信号转导的主要途径,一、G蛋白介导的细胞信号转导途径,G蛋白质是一组可与鸟嘌呤核苷酸可逆性 结合，位于细胞膜浆面的外周蛋白，分两 类由 三个亚基组成三聚体，在 膜受体与效应器之间的信号转导中起中介 作用；小分子G蛋白,只具有G蛋白亚 基的功能，在细胞内进行信号转导。,G蛋白偶联受体为只含一条肽链的糖蛋白，N端 在细胞外侧，C端在细胞内侧，中段形成七个 跨膜结构和三
4、个细胞外环和内环，浆面第三个 环能与鸟苷酸结合蛋白（guanylate binding protein）G蛋白相偶联，当受体被激活时， G上GDP为GTP取代 GTP-Ga和G 影响 酶活性 第二信使 蛋白激酶 生物效应。,l G蛋白是跨膜信号转导的分子开关，Ga又分Gs、 Gi、 Gq与G12， Gs、 Gi通过增加或抑制AC活性来调节细胞内cAMP浓度来影响PKA调节细胞功能,胰高血糖素,肾上腺素能,ACTH,受体激活 催化 Gs的 GDP与GTP交,换 s- GTP AC ATP cAMP,r复合体（与亚基拮抗）,（一）腺苷酸环化酶信号通路,1、通过刺激或抑制型G蛋白,2肾上腺素能,M2
5、胆碱能,生长激素抑制素,胰岛素,受体激活则与Gi偶联，抑制Ac活性,降低细 胞内cAMP水平,cAMP是重要的第二信使，其对细胞的调节作用是激活蛋白激酶A， PKA来实现的。,2、通过抑制型G蛋白,PKA是一种由四聚体（C2R2）组成的别构酶。 其中C为催化亚基，R为调节亚基。每个调节 亚基有2个cAMP结合位点，催化亚基具有催 化底物蛋白质某些特定丝/苏氨酸残基磷酸化 的功能。调节亚基与催化亚基结合时，PKA 呈无活性状态。当4分子cAMP与2个调节亚基 结合后，调节亚基脱落，游离的催化亚基具 有蛋白激酶活性，其过程需要Mg+。,cAMP 激活 PKA,多种蛋白质丝/苏氨酸磷酸化 从而调节细
6、胞物质代谢,CREP的丝/苏AA磷酸化 +DNA上CRE,靶基因转录,核内组Pr、酸性Pr、胞浆内 核蛋白体Pr、微管Pr受体蛋白 磷酸化，影响其功能,CRE：cAMP反应元件 CREP ：cAMP反应元件结合蛋白,（二）通过Gq激活磷脂酶C信号通路,近年来的研究表明，体内的跨膜信息传递方 式中还有一种以三磷酸肌醇（肌醇-1，4，5三 磷酸，IP3）和二脂酰甘油（DAG）为第二信 使的双信号途径。G蛋白偶联受体可激活一条 由磷酸酯酶C-（PLC-）介导的通路。该 系统可以单独调节细胞内的许多反应，又可以 与cAMP-蛋白激酶系统及酪氨酸蛋白激酶系统 相偶联，组成复杂的网络，共同调节细胞的代 谢
7、和基因表达。,促甲状腺素释放素,去甲肾素、ADH,内皮素、II,受体激活 + 特定 G蛋白（Gq）,(+)浆膜上磷酯酶C亚基（PLC） 催化 磷脂酰肌醇,二磷酸（PIP2 ） 三磷酸肌醇（IP3）,甘油二脂（DAG）,lIP3水溶性小分子可激活平滑肌和心肌 内质网/肌浆网钙通道的IP3受体，促进内 质网，肌浆网释Ca+ , 胞浆钙增高； 与PKC结合，在DAG和膜磷脂共同诱 导PKC的激活,IP3通路：,DAG通路：,DAG与Ca+ 能协调促进PKC激活,PKC激活 靶蛋白丝/苏AA磷酸化 调节多种,生理活动 H外流 （Na/H交换Pr磷酸化）,Ca+通道磷酸化 激活电压依赖性钙通通道 Ca+
8、内流,转录因子(ap-1,NF-kB)磷酸化靶基因 转录细胞增殖,Ca+作为第二信使 启动多种细胞反应,钙通路：,(+) 细胞胰岛素,触发肌收缩,与钙调蛋白结合（+） Ca+ -CaM激酶,Ca+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶通路： （Ca+-CaMK）,钙调蛋白为钙结合蛋白，是细胞内重要的 调节蛋白。CaM是一条多肽链组成的单体 蛋白。人体的CaM有4个Ca+结合位点， Ca+与CaM结合，其构象发生改变而激活 Ca+-CaM-K。,Ca+-CaM可以磷酸化许多蛋白质的丝/苏氨酸残基，使之激活或失活。Ca+-CaM激酶既能激活腺苷酸环化酶又能激活磷酸二酯酶，即它既加速cAMP的生成又加速cAMP的
9、降解，使信息迅速传至细胞内，又迅速消失，不仅参与调节PKA的激活和抑制，还能激活胰岛素受体的酪氨酸蛋白激酶活性，在细胞的信息传递中起非常重要的作用。,总之：PKC通过对靶蛋白的磷酸化反应而改变功能蛋白的活性和性质，影响细胞内信息的传递，调节细胞功能。 PKC对基因的活化过程可分为早期反应和晚期反应两个阶段。PKC能使立早基因(immediate-early gene)的反式作用因子 磷酸化，加速立早基因的表达。,立早基因多数为细胞原癌基因（c-fos, AP1/c-jun） 它们表达的蛋白质寿命短暂（半衰期为12小时） 具有跨越核膜传递信息之功能，因此称为第三 信使。第三信使受磷酸化修饰后，最
10、终活化晚 期反应基因并导致细胞增生或核型变化。,(三）G蛋白其他磷脂酶途径,激活磷脂酶A2AA （PG、白三烯）,激活磷脂酶磷脂酸 （胞内脂质第二信使） 胆碱,（四）PI-3-PKB(磷酯酰肌醇）途径,可被G蛋白和小G蛋白激活（见后）,（五）离子通道途径,多种G蛋白耦联受体同配体结合后能直接或间接地调节离子通道活性，参与神经、心血管功能调节。,二、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径,TPK在细胞的生长、增殖、分化过程中起重要调节作用，并与肿瘤的发生有密切的关系。细胞的TPK包括两大类：位于细胞膜上为受体型TPK，如胰岛素受体、表皮生长因子受体及某些原癌基因编码的受体，它们均属于催化型受体；位于胞
11、浆中为非受体型TPK，如底物酶JAK(just another kinase,另一类激酶)和某些原癌基因(src,yes等)编码的TPK，它们常与非催化型受体偶联而发挥作用。,细胞内存在一些连接物蛋白(adaptor protein)，它们具有SH2结构域，这些结构域与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源。SH2结构域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。磷酸化的受体通过连接物蛋白可偶联其他效应蛋白，这些效应物蛋白本身具酶活性，故可逐级传递信息并将效应级联放大 非催化型受体酪氨酸残基则被非受体型TPK磷酸化,（一）受体型TPK途径,1、经Ras蛋白激活的丝裂原活化蛋白激酶 （TPK-Ras-
12、MAPK）途径 催化型受体与配体结合后，发生自身磷酸化并磷酸化中介分子Grb2和SOS，使其活化，进而激活ras蛋白。由于ras蛋白为多种 生长因子信息传递过程所共有，因此又称为Ras通路。,在哺乳动物 已克隆出4个MAPK亚族：细胞外信号调节激酶ERK, 大丝裂原活化蛋白激酶BMK, c-JUN N端蛋白激酶JNK/应激激活的蛋白激酶SAPK, p38 MAPK,Ras蛋白是由一条多肽链组成的单体蛋白，由 原癌基因ras编码而得名。它的性质类似于G蛋 白中的Ga亚基，它的活性与其结合GTP或 GDP直接有关，Ras与GDP结合时无活性，但 磷酸化的SOS可促进GDP从Ras脱落，使Ras转
13、变成GTP结合状态而活化。Ras蛋白的分子量 为21KD，故又名p21蛋白，因其分子量小于与 七个跨膜受体偶联的G蛋白，也被称作小G蛋 白。活化的Ras蛋白可进一步活化Raf蛋白。,Raf蛋白具有丝/苏氨酸蛋白激酶的活性，它可激活有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）系统。导致细胞外信号调节激酶（ERK）、或c-jun N端粒酶（JNK)/应激激活的蛋白激酶（SAPK)激活，激活的ERK可促进胞浆靶蛋白磷酸化或调节其蛋白激酶的活性，更重要的是激活的ERK可进入核内，促进多种转录因子磷酸化，增强转录活性。,（生长因子等可激活ERK,激
14、活JNK/SAPK p38MAPK主要是应激原和促炎细胞因子）,2、经磷脂酶C激活蛋白激酶C,受体TPK的磷酸化酪氨酸与含SH2区结构域的PLC 结合并活化PLC，水解PIP2 生成 IP3和DAG，PKC调节细胞活动。,3、激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）,PI3K由调节、催化二亚单位组成二聚体，可被G蛋白激活，其催化亚单位可使磷脂酰肌醇的羟基磷酸化，其产物PIP2激活PDK,PDK再激活PKB,在胰岛素调节糖代谢起重要作用，并在细胞存活、抗凋亡及代谢中发挥重要作用.,4、受体TPK 激活 AC cAMPPKA活化,靶蛋白磷酸化,靶基因转录,调控 细胞 功能,（二）非受体TPK途径,IFN、
15、EPO、IL-2、IL-6、G-CSF等受体无 TPK活性，借助胞内一类具激酶结构的连 接蛋白JAKS（janus kinase）完成信息转导,JAKs家族分子内均有SH2结构域,配体 + 非催化型受体 （+）各自的JAKs并与其 结合 激 活 信号转导子和转录激活因子（Signal transducers and activators of transcription， STAT）并结合。在JAK催化下，STAT中酪氨酸 磷酸化，结合成STAT二聚体移入核内 基因 的转录调节，故又称JAK-STAT信号通路。在 JAK-STAT通路中，激活后的受体可与不同的 JAKs和不同的STAT相结合，
16、故该途径传递信号 更具多样性和灵活性。,三、受体丝/ 苏氨酸激酶,转化生长因子-(TGF-)+受体(含丝/苏氨 酸激酶域),磷酸化基因调控因子(Smad),启动基因表达，靶基因转录。,+Smad 细胞核 DNA特定位点,该受体家族有近20个成员，配体包括TGF-，活化素家族、骨形发生蛋白家族等。可调节细胞生长分化及激活细胞凋亡。,四、鸟苷酸环化酶信号转导途径,GC激活过程与AC不同，GC的激活间接依 赖Ca+。Ca+通过激活磷脂酶C和磷脂酶A2 使膜磷脂水解成花生四烯酸，再成生前列腺 素而激活GC。,l 激素 + 受体 激活 GC GTP cGMP 激活 PKG 有关酶类，丝/苏氨酸磷酸化生物效应，PKG为一单体酶，分子中有一
