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1、天然产物化学,natural products chemistry,林治华,2004年2月,第一章 绪论,目的要求,1了解天然产物化学的含义及研究内容。,2了解天然产物研究的发展史,3. 掌握研究天然产物的一般方法和程序,4. 了解中药及天然药物化学的研究现状及发展前景,5. 了解我国中药天然药物化学研究存在的问题,天然产物是包括了存在于陆生动植物、海洋生物和微生物体内各类物质成分，甚至还可以包括人与动物体内许多内源性成分（包括天然药物、天然树脂、天然精油、天然高分子、天然香精、天然色素等等），是由各种化学成分所组成的复杂体系。,一、 天然产物化学的含义及研究内容,在陆生植物体内的主要成分就有
2、：生物碱、萜类、甾体、苷类、黄酮类、蒽醌类、糖类、蛋白质、脂类等等。,（1）在药理和生物学角度来看是指有生物活性的物质，这种物质在化学上能用分子式和结构式来表示，并具有一定的物理常数；,天然产物有效成分（active compound）,（2）在食品领域中，有效成分的范畴可扩展到除生物活性成分、功效成分之外，如：营养成分、天然食品添加剂成分等。,天然产物化学是运用现代科学的理论与方法研究天然产物中化学成分的一门学科。,二 、天然产物研究的发展史,1、1769年瑞典化学家舍勒从酒石分离出酒石酸。 苯甲酸 （1775）、乳酸（1785）、没食子酸（1786）等有机酸类物质。,2、明代李延的医学入门
3、（1575）中记载了用发酵法从五倍子中得到没食子酸的过程。书中谓“五倍子粗粉，并矾、曲和匀，如作酒曲样，入瓷器遮不见风，侯生白取出。”,3、本草纲目卷39中则有“看药上长起长霜，则药已成矣”的记载。这里的“生白”、“长霜”均为没食子酸生成之意，是世界上最早制得的有机酸，比舍勒的发明早了二百年。,4、本草纲目卷34下详尽记载了用升华法等制备、纯化樟脑的过程。欧洲直至18世纪下半叶才提出了樟脑的纯品。,5、从药用动植物中提取活性成分则始于19世纪。第一个被提取的成分是吗啡碱（一种异喹啉生物碱），于1806年由法国化学家F泽尔蒂纳自鸦片中提取。,7、20世纪50年代先后自印度萝芙木中获得降压活性成分
4、利血平，以及从降血糖药长春花中获得抗癌活性成分春花碱，成为两个很有价值的药物，引起了各方的重视。,6、此后的数十年间发掘了大量民间药中的活性成分，如土根碱、奎宁、辛可宁、番木鳖碱、咖啡因、阿托品毛地黄强心苷、毒毛旋花苷、蟾蜍等，以生物碱居多，都具有显著的生理活性，可以代表其原生药，多数至今仍用作药物。但当时只能利用分馏和重结晶来纯化单体成分。,8、 1960年左右开始了对海洋天然产物的研究,9、20世纪80年代以来，由于分子生物技术的迅猛发展，为有效成分的提取和功能研究提供了新方法。,天然药物化学的发展有两个转折点。其一是1930年前后，由于微量元素分析法的导入，试料量降至毫克水平，推进了天然
5、成分的分析工作。其二是1960年代前后，各种层析方法的兴起，使微量天然新成分的分离纯化简便易行。同时红外光谱、核磁共振、质谱等新技术问世，结构研究工作趋向微量，快速和准确。新技术的兴起使研究天然产物化学成分的周期大大缩短。,总之， 大自然是一个天然药库，中国用中草药治病已有数千年的历史和经验，这笔宝贵遗产亟待整理。,三、研究天然产物化学的意义,研究天然产物化学有助于人类从分子层面全面了解和认识天然产物，从而通过人工培养或人工合成的方式定向获得大批量的目标产物并造福人类。这些目标产物可能是药物，用于帮助人类与疾病作斗争，保障人类的健康，提高人类的生存质量；也可能是有特种功能的物质，对人类生活提供
6、方便；也为我们更好地认识自然和利用自然，提供了一个渠道。21世纪的今天，人们已经充分认识到天然产物及其改性产物所具有的独特性质与功效是人类社会可持续发展的根本保证。,四、研究天然产物的一般方法和程序,1、天然药物有效成分的提取,2、天然药物有效成分的分离和纯化,3、天然药物有效成分的分子结构鉴定,4、天然产物有效成分毒理学、药效学评价,五、中药及天然药物化学的研究现状及发展前景,众所周知，从“神农尝百草”至今，中华民族几千年来之所以能够繁衍昌盛、绵延不断，靠的就是中医中药。中医中药在临床应用了几千年，其疗效经过了实践的检验，并成为世界文化的一朵奇葩。但是由于生产工艺比较落后，质量监控亟待改进，
7、特别是中医独特的哲学思想使一般西方人难以理解，成为中药产品在全世界进一步推广发展的严重障碍。所以，新药研究与开发成为当今十分重要和紧迫的课题。,中国的天然药物资源情况 在中国，天然药物有中药、草药、民族药物及民间药、地方习惯用药等。而且，中药多不单用，绝大多数是按照一定的组方规律配伍应用，构成复方（或方剂），传到近邻日本，则称为“汉方药”。同样的药材，由于组方配伍不同，在疗效及副作用方面都会有所差别。实际上。这也就构成了不同的药物。这一点可以说是中药最大的特点。现在有据可查的中药总数有6000余种（实际常用中药仅300余种），但由之构成的中药复方（方剂）数量则大约是它的十倍。,从活性提取物出发
8、，进一步采用生物活性跟踪分离方法（bioactivity一guided isolation）追踪分离到活性成分单体并测定其结构。所得到的活性成分单体进行进一步的药效、毒性、质量监控研究之后，或直接开发成新药，或进行结构修饰后开发成新药，或只作为先导化合物（leading compounds）进行结构改造后制成新药。这样做成的新药可以用作药物疗法(pharmacotherapy）。典型实例如：morphine、taxol等。当然，这一阶段的工作能否成功，关键在于能否从天然资源中得到尽可能多的新的活性化合物。没有新的活性化合物，新药研究就成了无源之水、无本之木。,怎样才能得到更多的新的生物活性化合
9、物呢？这里简单概括了世界各国的成功经验。对中国来说，从已有长期临床实践经验的中药出发去寻找新的活性成分将会是一条成功的捷径。,现在，介绍一种新的从天然药物中筛选生物活性化合物的方法。这种方法最先由日本北海道药科大学鹿野教授提出，其基本设想是：中药化学成分虽然多种多样，但是当作为口服药物应用时，只有那些能被吸收的成分才是活性成分研究的目标。具体的研究方法是将药材的水或醇提取物给大鼠口服投药，随后在间隔一定时间后分别收集血清、尿及胆汁样品，测定它们的3DHPLC图谱，比较投药前后的差别。随后分离纯化投药之后在血清、尿及胆汁样品中出现的新成分，鉴定它们的结构，探讨它们的活性，研究这些成分的药物动力学
10、及药理学。通常认为，通过这种途径发现的活性化合物才可能是真正的活性成分。当然，它们可能原本就存在于中药及天然药物中，但也可能是在体内吸收、代谢过程中形成的人工产物。,（4）中药多作为复方形式在临床配伍应用，但中药复方发挥作用的物质基础及其组方原理基本上还没有作为天然药物化学的研究课题。,六、中药和天然药物的研究方面仍然存在很多问题,（l）某些化学家只对新化合物有兴趣。迄今所研究过的中药中，只有很小的百分比是为了研究活性化合物；,（2）即便是通过活性追踪方法研究的中药，通常也只是利用一种类型的活性筛选模型，无法反应中药的综合药理作用。,（3）大多数中药民间常用以水煎方式进行口服，然而化学工作者较
11、少注意进行水溶性成分的研究；,（5）中药有着多方面的药理作用，且一般通过调节人体的整体平衡发挥疗效。但迄今为止，在追踪活性成分时，人们多只采用单一的活性筛选体系。因此很难说得到的所谓“活性成分”是代表中药临床疗效的真正的活性成分。,（6）人体内源性环境对中药化学成分的影响也很少考虑或几乎不予考虑。因此，所得到的“活性化合物”可能是真正的活性成分，也很有可能仅仅是前体药物。,（7）从中药成天然药物中得到的活性成分，往往未做进一步的结构修饰或者结构改造，并就结构活性相关问题进行深入探讨，对创新药物的贡献不大。研究成果也未能更好地用于指导中药制剂的标准化、规范化，对推动中药现代化起的作用不大。,七、
12、中国中药及天然药物化学研究的发展趋势及展望,（l）化学家将更多注意研究活性成分，如：活性成分的研究将取代一般化学成分研究；比起对发现新结构来说，将更多注意发现新的活性；将会更多注意水溶性及醇溶性成分的研究；生物活性跟踪分离方法将成为研究天然活性成分的主流；,（2）为了得到真正的活性成分，将采用多指标活性筛选体系，并且化学成分的体内代谢也应给予更多考虑；,（2）为了得到真正的活性成分，将采用多指标活性筛选体系，并且化学成分的体内代谢也应给予更多考虑；,（3）将更多注意人体内源性环境对中药化学成分的影响。中药复方化学成分的研究也将提到议事日程；,（4）中药及天然药物活性成分研究得到的成果将不只是提供用作研究开发新药的先导化合物，还将为标准提取物的制备提供科学的基础。,
