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1、有机污染化学专题之六,典型有机污染物的毒理学机制,南京大学 环境学院 2010年9月3日,Outlines,典型有机物毒性作用类型 典型有机物的分子毒性机制 典型有机物遗传毒理学原理,一. 典型有机物毒性作用类型,有机物对环境生物的毒性作用从发生的时间快慢上，可以分为： 急性毒性 亚急性毒性 亚慢性毒性 慢性毒性等 从有毒物质作用的部位及产生的影响上来划分，包括功能性和形态学变化两种类型,急性毒性和慢性毒性,急性毒性：机体在一次或24小时内多次大剂量接触外来化合物后，在短时间内所引起的中毒效应，出现的快慢和剧烈程度可因所接触外来化合物的性质和数量的不同而不同。 慢性毒性：生物体绝大部分时间或终
2、生反复接触小剂量外来化合物所引起的毒性效应。慢性毒性的特点是剂量较低和时间较长，引起的损伤出现缓慢、细微、易呈耐受性并可能通过遗传贻害后代。 亚慢性毒性：在相当于110左右生命期间，连续反复接触外来化合物所引起的毒性效应。 急、慢性毒性可以在程度上、发生的部位上及性质上不同。一次“急性”地施予一种化合物可能产生一种慢性的效应，也可能是化合物的每次施予都产生急性效应，却没有慢性效应。,从有毒物质作用的部位及产生的影响上来划分，包括功能性和形态学变化两种类型 遗传毒性：遗传物质DNA等的损伤 免疫毒性：对免疫系统的损伤或抑制等 细胞毒性：对细胞本身结构和功能的损害 生化毒性：对细胞生理、生化过程的
3、损害，例如对抗氧化系统酶活性的影响等。 形态组织及行为学效应：造成生物个体形态学变化，导致智力、行为异常等。,遗传毒性 ：化合物可以对生物的遗传过程、遗传结构和遗传功能发生影响，如对遗传物质DNA，RNA等的损伤，使生物细胞在遗传性质上发生变化。如基因突变、肿瘤、癌症以及部分致畸形变化等。 免疫毒性 外源性有机化合物对生物机体免疫系统机能造成的损害。主要表现为免疫功能抑制或缺损，改变机体的防御机制、降低机体的抵抗力，以及造成机体自身破坏性变态反应等。 细胞毒性 有机物对细胞的生理功能、形态结构所造成的损害。,生化毒性 从生物化学角度研究有机物对生物体的生物化学过程所导致的影响。其实化合物对生物
4、的任何毒性都涉及到对生物的生化过程的影响，所以生化毒性为所有其他毒性的基础。 形态组织变化 化合物作用于生物体所导致的形态、结构等解剖学上的变化。 行为变化 化合物作用于动物体所导致的行为的变化。例如污染物造成两栖动物过早或延迟的变态行为，以及POPs物质造成鱼类洄游行为变化等,二. 典型有机物的分子毒性机制,典型有机物分子在生物体内的化学反应类型 外源性有机物在生物体内的转化过程 典型有机物的特异性和非特异性毒性反应机制 有机物特异性(反应性)与非特异性(非反应性) 毒性的判别,1.典型有机物的体内化学反应类型,进入生物体的化学物质，必然与体液或细胞内生物大分子物质发生生物化学反应。 这种反
5、应既能使生物体正常的生理、生化功能发生改变，同时也使化合物本身的结构产生变化； 通过这种生物代谢转化，能使化合物生物活(毒)性增加(致毒作用)或减少(降解或解毒作用)，从而使有机物的毒性呈现复杂形式。 这种生化反应主要有：氧化、还原、水解和结合作用等类型。,（1）氧化反应,氧化定义为失电子的过程。根据这个定义，氧化剂获得电子，属于亲电剂。在有机化学中，氧化可以表现为分子中引入氧原子或分子转化为更高价的氧化态。 主要包括烷烃、烯烃和芳烃的环氧化，芳香胺中叔胺 N-羟化，硫醚的S氧化以及氧化脱烃，脱胺、脱硫、脱卤等作用。 在这类反应中，大都必需有微粒体酶系参与，其中醇类和醛类的脱氢作用需辅酶I（N
6、AD）参与，单胺及双胺的氧化则需单胺或双胺氧化酶,烷烃氧化： 芳烃氧化：,芳烃羟化： N羟化：,脱烃反应： 脱硫反应：,醇脱氢反应： 醛脱氢反应：,(2)还原反应,还原反应定义为获得电子的反应，即一个电子从电子给予体或还原剂转移到电子接受体或氧化剂上，即得到电子的过程 化合物在生物体内的还原反应较氧化作用少见，较多出现的反应是硝基化合物的还原和卤代烃类物质的还原性脱卤，在些反应中需有微粒体酶的催化。,硝基类还原：,还原性脱卤： 氢解： 连位脱氯：,(3)水解反应,有机物水解时，一个亲核基团（水或羟基离子）进攻亲电基团（C，P），并且取代一个离去基团（Cl-，苯酚盐等） 主要有酯类、酰胺类和腈类
7、有机物。 酯类化合物主要水解为羧酸和醇类化合物；酰胺类化合物水解为相应的羧酸和胺类化合物；芳香腈水解为相应的羧酸和胺，脂肪腈则先转化为腈醇，再水解生成醛及氢氰酸。 水解作用过程中，需生物水解酶系促成完成。,酯的水解： 酰胺水解：,芳香腈类： 脂肪腈类；,(4)结合偶联反应,化合物在生物体内的结合偶联作用主要是葡糖醛酸结合，硫基物结合，乙酰化结合，甲基化结合，氮基物及核酸，蛋白质等生物大分子结合。 其中带有羟基、羧基和某些巯基的化合物大都可与葡萄糖醛酸结合生成葡萄糖苷酸； 醇、酚或芳胺类物质能与生物体内硫化物结合产生硫酸酯； 胺基及酰胺基类化合物在细胞内可形成乙酰化类物质 芳香类物质可与氨基酸结
8、合形成肽合物。,2. 外源性有机物在生物体内的转化过程,有机污染物进入生物体，通常要发生一系列的过程，通常称为ADME，即 吸收（ADSORPTION） 分配（DISTRIBUTION） 代谢（METABOLISM） 排泄（EXCRETION） 在酶的作用下生物对有机物进行的各种复杂生物转化，可归纳为两种类型，即为I相反应和II相反应。,I 相反应,有毒的外源性物质通常是脂溶性化合物，能透过含脂的细胞膜，与脂蛋白结合并输送到各部分。如果能转化为水溶性或带极性的功能团(如-OH，-SH，-NH2，-COOH等)，机体则对它们比较易于分解代谢。 I相反应就是经过氧化、还原和水解向外源有机物质中引入
9、极性基团。 I相反应绝大多数是在P-450(微粒体混合功能氧化酶)的酶系统催化作用下进行。它主要位于细胞的微粒体中，酶的活性部位含有一个铁离子，它能从2价变到 3价或返回变化，不断改变其价态。 当外源性有机物质进入细胞，酶与外源物质及一个氧分子相结合，生成底物-细胞色素P-450复合物，并将氧原子转移到外源性物质上去，形成羟化物。,II相反应,II 相反应,II相反应是结合反应，包括底物与机体的内源性物质的结合，属于需能的生物合成。在反应过程中经酶的作用，使一些内源性基团结合到 I相反应的产物上。这种结合产物的脂溶性进一步减小，水溶性增加，其毒性通常比原来化合物降低，更利于从体内排出。 II相
10、反应的内源性结合剂和相应的酶，主要包括葡萄糖醛酸及其葡萄糖醛酸基转移酶、谷胱甘肽及其谷胱甘肽转移酶、硫酸酯及其磺酸转移酶、乙酰基及其乙酰化作用的乙酰转移酶。,葡糖苷酸化反应,-X-R代表结合在葡醛酸上的外源物质，R代表有机基团部分。,3. 特异性和非特异性毒性反应机制,有机物进入生物体发生物理、化学反应导致对生物的毒性，有两种反应机制： 特异性(或反应性)毒性反应机制 非特异性（非反应性）毒性反应机制。,特异性毒性,所谓特异性毒性是指化合物结构上存在特异性(反应性)的化学基团，这些基团按某种特异的空间结构或空间排列，能与生物受体分子发生某种化学键和物理学反应(作用)的一类毒性。 由于分子间的化
11、学键合和物理吸引所包含的力基本是短距力，因此，化合物的特异性活性基团与生物大分子互补基团间的契合是高度关联的。 在这类反应中化合物分子的大小、空间构型、以及活性基团的性质与空间结构等因素的影响极为重要。,非特异性毒性,非特异性毒性是指由于化合物具有某种不依赖于特殊结构的物理性质，能产生相似的一类生物活性反应的毒性。 这类化合物与结构特殊性化合物不同，在化学结构上有小的变化时，所引起的毒理学反应的性质和强度几乎无变化；而且非特异性作用常与化合物的热力学活性直接相关，热力学活性高常意味着毒性作用大都呈效应剂量的函数关系。 非特异性毒性可以认为基本由化合物的物理学性质产生的一种类同效应的药理学反应，
12、这种性质可以出现在化学性质不同的化合物中。,特异性毒性机制作用,神经系统毒性 呼吸作用毒性 核苷酸及氨基酸的代谢毒性 内分泌系统毒性 免疫系统毒性 生殖毒性 遗传毒性,（1）神经系统毒性,抑制神经突触的传递 神经原与神经原之间，神经与肌肉或腺体之间以突触相接触，它们中间是有空隙，突触前膜释放神经传递物质，扩散到突触后膜上，使二者得以连接。神经传递物质多样，以乙酰胆碱为最重要。 突触前膜放出乙酰胆碱，扩散在突触空隙，到达突触后膜，突触后膜上有乙酰胆碱受体，乙酰胆碱与受体结合，激活受体，引起去极化，产生动作电位。而扩散出来的乙酰胆碱及受体上的乙酰胆碱也随即被乙酰胆碱酶所分解。,烟碱、巴丹等化合物占
13、领乙酰胆碱的受体 有机磷及氨基甲酸酯抑制乙酰胆碱酯酶 狄氏剂、六六六、环戊二烯类杀虫剂引起轴突末端大量释放化学物质 有机磷酸酯及氨基甲酸酯使释放出来的化学物质积累在突触之间。 它们都阻断突触的传递，从而引起毒性。,抑制神经轴突的传导 神经冲动是沿着轴突传递至中央神经系统的，神经冲动的传递与神经细胞膜内外离子进出所引起的电位变化密切相关。 DDT、除虫菊酯、河豚毒等抑制神经细胞膜上的离子通道，从而造成对神经传导的抑制。,（2）呼吸作用毒性,呼吸过程为生物体通过氧化有机物质(如糖类、脂类和蛋白质物质)而取得能量的过程。 糖类物质先被糖解，再经过三羧酸循环，所产生的还原氢经呼吸链传递到氧，变成水和二
14、氧化碳，还原氢传递的过程和氧化磷酸化过程相偶连，产生生物能够利用的 ATP。 化合物特异地抑制产生能量过程中的任何步骤都可以引起毒性。,抑制糖解 抑制糖解的毒剂不多，由于糖解过程被抑制，利用磷酸己糖旁路依然可以呼吸，所以一般对呼吸影响不大。这类化合物有锑化合物和砷化物等。 抑制三羧酸循环 三羧酸循环是蛋白质、脂肪、碳水化合物代谢所必经的共同过程，是产生能量过程的至关重要的步骤，它由一系列酶组成，对这些酶的抑制造成对生物的毒性。这类化合物有；氟乙酸、氟乙酰胺及其类似物，亚砷酸等。,抑制呼吸链 呼吸链同三羧酸循环一样重要，它由一系列酶、细胞色素、脂溶性苯醌等组成，对这些成分的抑制或反应，使呼吸链的
15、电予传递阻断，从而抑制呼吸，这类化合物有HCN、鱼藤酮、放线菌素A、有机硫氰酸酯等。 氧化磷酸化解偶联剂 呼吸链不是单独起作用，而是和氧化磷酸化配合联结，当这种联系被破坏时，呼吸链电子传递所产生的能量就不能生成 ATP，而只是以热能的形式散发出去。这类化合物有二硝基苯酚化合物、五氯苯酚、水杨酰替苯胺类等，其中以水杨酰替苯胺类为目前已知最强的解偶联剂。,（3）核苷酸及氨基酸的代谢毒性,化合物抑制各种核苷酸和氨基酸的生物合成，而引起毒性。 这类化合物通常和正常代谢过程的某一中间化合物类似，而与特异的酶结合进而抑制该酶的活性，从而造成毒性。 这类化合物种类较多，如叶酸的取代物，不正常氨基酸，取代的嘌
16、呤和取代的嘧啶等。,4. 特异性(反应性)与非特异(非反应性)性毒性的判别,毒性的一般分类： 非反应性毒性 惰性化合物 次惰性化合物 反应性毒性 反应性化合物 特殊反应性化合物,毒性的一般分类： 非反应性毒性 麻醉性化合物 极性麻醉性化合物 反应性毒性 亲电反应性 前亲电反应性 呼吸作用抑制 亲核加成、亲核取代,判别方法（1）额外毒性法,由于反应性毒性是与生物体内的特定部位、特定过程发生作用，所以，反应性毒性大于非反应性毒性。 一般认为若化合物毒性的测定值大于10倍的按其亲脂性所计算出来的基本毒性则可以判定为反应性毒性。,式中 TR为实验值与估算的基本毒性比值；LC50，baseline代表估算的化合物的基本毒性， LC50,exp代表化合物毒性的实际测定值。,非反应性有机污染物穿过细胞膜进入了细胞类脂双层结构组织，当达到临界体积，由于化学物质的膨胀阻塞了离子通道，破坏了细胞正常代谢作用，产生了可逆的麻醉毒性作用，毒性效应的大小和化合物的亲脂性大小成正比，即：,log（1/C） = a logKow + C,可以用logKo
