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1、小气道病变在哮喘中的地位,内容,哮喘的小气道病变 慢性炎症 气道重塑 气道阻力增高 哮喘小气道病变和哮喘临床的关系 患者的临床表型和小气道病变 小气道病变和哮喘控制不佳相关,小气道的定义,* Hogg JC et al, N Engl J Med 2004; 350: 2645-53 * Sturton et al, 2008; Hogg JC et al, 2008; Kraft M, 2007; Tulic MK et al, 2003,小气道的定义*: 直径2mm 包括细支气管和终末支气管 难以到达和进行研究 在哮喘和COPD发病机制中越来越被重视*,小气道和大气道的不同,小气道炎症,哮
2、喘患者小气道炎症: 炎症细胞在哮喘中起到了核心的作用. Th2细胞和嗜酸粒细胞均在小气道中有明显的浸润 重要的炎性介质IL-5在小气道表达 Tulic 123:348S355S,Barnes PJ, Nature Reviews Immunology 2008; 8: 183-192,Tulic 123:348S355S,小气道的慢性炎症,哮喘患者小气道T细胞和嗜酸粒细胞显著增高,哮喘患者小气道的IL-5的表达增高,MBP:总嗜酸粒细胞,主要碱性蛋白 EG2:活化嗜酸粒细胞 Pi:气道内周长,哮喘患者小气道活化嗜酸粒细胞高于大气道,600,500,400,300,200,100,0, 2, 2
3、, 2, 2, 2, 2, 2, 2,p0.05,气道直径(mm),Positive cells/mm2,T cells (CD3),Eosinophils (MBP),Eosinophils activated EG2),Mast cells (tryptase),Hamid et al JACI 1997,Kraft et al. AJRCCM 1996,无夜间哮喘,夜间哮喘,0,10,20,30,40,近端气道,远端肺组织,下午04:00,嗜酸粒细胞 (103 /mm3),夜间发作哮喘患者小气道嗜酸粒细胞浸润显著增高,近端气道,远端肺组织,嗜酸粒细胞 (103 /mm3),N.Carro
4、ll,et al.The distribution of eosinophils and lymphocytes in the large and small airways of asthmatics. Eur Respir J 1997,10: 292300,哮喘患者小气道基底膜中可见多种炎症细胞,膜性细支气管细胞数（mm-1 Pbm）, 膜性细支气管:基底膜周长（Pbm）6 mm,采用光学显微镜计数，结果提示，小气道基底膜（Pbm 6mm）可见淋巴细胞、嗜酸性淋巴细胞等多种炎性细胞。,无论致死性还是非致死性哮喘患者,小气道内壁均增厚,Carroll N, et al. Am Rev Re
5、spir Dis. 1993;147:405-410.,Nihlberg, K et al . Thorax 2010,collagen,轻度哮喘患者存在小气道重塑,Bergeron C et al, J Allergy Clin Immunol 2005; 116:983-9,与大气道相同,哮喘患者小气道出现III型胶原沉积和-平滑肌肌动蛋白增加,外周气道,中央气道,致死性哮喘患者小气道平滑肌层增厚,杯状细胞化生,正常对照者小气道,致死性哮喘患者小气道,M:粘液栓,gcm: goblet cell Metaplasia 杯状细胞化生 asm: airway smooth muscle 气道平
6、滑肌层,Thais Mauad et al, Am J Respir Crit Care Med Vol 170. pp 857862, 2004,*p=0.013 vs. 健康人,Wagner EM, et al. Am Rev Respir Dis 1990,平均外周气道阻力 (cm H2O/mL/min),健康人,轻度哮喘患者,*,0.069,n=15,0,0.009,0.069,0.02,0.04,0.06,0.08,0,轻度哮喘患者小气道阻力增加,哮喘患者外周气道的阻力比正常人显著增高,Wagner EM, et al. Am Rev Respir Dis. 1990;141:584
7、-586.,6个正常人和9个哮喘患者,气道阻力和气体容量用 Constant-Volume体描箱测定,Pressure(PB)-Flow(V) relationships,有症状(夜间憋醒)哮喘患者小气道阻力高于没有症状的哮喘患者,10个有夜间憋醒的哮喘患者,4个无夜间憋醒的哮喘患者及4个正常对照者,下午4:00和凌晨4:00通过支气管镜测量外周气道阻力(Rp),* P=0.0003 凌晨4:00(各组间) + P=0.0001 下午4:00(各组间),Rp(cmH2O/ml/min),*,*,*,+,+,+,Kraft M, et al Am J Respir Crit Care Med V
8、ol 163. pp 15511556, 2001,内容,哮喘的小气道病变 慢性炎症 气道重塑 气道阻力增高 哮喘小气道病变和哮喘临床的关系,Anderson et al, Ann Allergy Asthma Immunol 2012,Measurements with IOS,Step 2 = 64.6%,Step 3 = 63.5%,Step 4 = 69.9%,p=ns,p=0.006,p=0.006,小气道阻塞存在于不同程度哮喘患者,中重度哮喘患者小气道阻力增加明显,* p0.01 vs normal subjects,Tulic 72:10161023,有夜间症状的哮喘患者外周气道
9、的炎症显著高于没有夜间症状的哮喘患者,Lehtimaki L et al. Eur Respir J 2002; 20: 841845,有夜间症状的哮喘患者 (n=19),无夜间症状的哮喘患者 (n=21),健康对照 (n=40),ppb: parts per billion,p=0.453,p=0.032,p=0.012,远端气道病变增高哮喘反复急性发作风险,Hohannes C.C.M,et al.Recurrent Exacerbations in Severe Asthma Are Associated with Enhanced Airway Closure During Stabl
10、e Episodes.Am J Respir Crit Care Med.2000,161:1902-1906.,研究结果提示，与对照组相比较，重症哮喘并在1年内有2次以上哮喘急性发作组的患者，CV/VC、CC/TLC明显增高，具有统计学差异，P值分别为0.02、0.03.,Bourdin A et al, Allergy 2006,小气道病变和哮喘急性发作次数相关,dN2:slope of phase III of the SBNT,小气道病变和哮喘患者的生活质量相关,Boudin A et al. Allergy 2006; 61: 8589,更差,dN2:slope of phase I
11、II of the SBNT,Thompson B et al JACI 2013,Sacin (L-1),Scond (L-1),100,0,200,300,400,500,600,700,800,900,1000,100,200,300,400,500,0,% predicted,% predicted,exa,stable,exa,stable,小气道病变和哮喘控制状况相关,Scond: index of conductive ventilation heterogeneity Sacin: index of acinar (distal airway) ventilation heterogeneity,小气道病变对哮喘患者临床结局的不良影响,Tadeusz Plusa. Small airways and new therapeutic perspectives in asthma and COPD. Int.Rev.Allergol.Clin.Immunol.2011;17:5-9,
