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1、第八章 杂环类药物的分析 Analytical of Heterocyclic drugs,本章简介,本章介绍五类： 1、吡啶类：异烟肼、尼克刹米和硝苯地平 2、喹啉类：硫酸奎宁、奎尼丁、盐酸环丙沙星等 3、托烷类：硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱等 4、吩噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静和盐酸硫利达嗪等 5、苯并二氮杂卓类：地西泮、奥沙西泮和氯氮卓等,杂环化合物：碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化合物，其中非碳原子称为杂原子，一般为O、S、N等。在化学合成药中，已成为现代药物中应用最多、最广的一大类。,第一节 吡啶类药物,结构与化学性质 含有N原子的六元单环，例如：异烟肼、尼克刹米和硝苯地平,主要化学
2、性质与鉴别反应,弱碱性：吡啶环N原子为碱性原子，吡啶环pKb为8.8（水中） 尼克刹米：除了吡啶环上的N原子外，吡啶环位被酰氨基取代，遇碱水解释放二乙胺。 Chp2005鉴别：取本品10滴，加氢氧化钠试液3ml ，加热，即发生二乙胺的臭气， 能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。,主要化学性质与鉴别反应,还原性：异烟肼吡啶环位被酰肼所取代，有较强的还原性，可被不同的氧化剂氧化，也可与某些含有羰基的化合物发生缩合反应。,异烟肼与硝酸银银镜反应 Chp2005：取本品约10mg，置试管中，加水2ml 溶解后，加氨制硝酸银试液1ml ，即发生 气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。,缩合反应,Chp2005
3、异烟肼鉴别：取本品约0.1g，加水5ml 溶解后，加10香草醛的乙醇溶液 1ml， 摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶；滤过，用稀乙醇重结晶，在105 干燥后，依法 测定（附录 C），熔点为228 231 ，熔融时同时分解。,异烟肼的其他鉴别反应,与亚硒酸作用，可将其还原为红色硒的沉淀,与1,2-萘醌-4-磺酸在碱性介质中，可缩合呈红色。,红色,主要化学性质与鉴别反应,吡啶环的特性： 吡啶环开环 戊烯二醛反应（kning反应） 适用于、位无取代的异烟肼、尼克刹米,Chp2005尼克刹米鉴别反应：取本品1 滴，加水50ml，摇匀，分取2ml ，加溴化氰试液2ml 与2.5苯胺溶 液3ml ，摇匀，
4、溶液渐显黄色。,主要化学性质与鉴别反应,吡啶环的特性： 二硝基氯苯反应（Vongerichten反应）：在无水的条件下，吡啶及其衍生物与3,4-二硝基氯苯混合共热或加热至熔融，冷却后，加醇制氢氧化钾溶液将残渣溶解，溶液呈紫红色。 异烟肼氧化成羧基；尼克刹米水解成羧基,吡啶环的鉴别反应,形成沉淀的反应 可与重金属盐类或苦味酸形成沉淀 尼克刹米的鉴别：取本品2滴，加水1ml ，摇匀，加硫酸铜试液2滴与硫氰酸铵试液3 滴，即生 成草绿色沉淀。 异烟肼、尼克刹米可与氯化汞形成白色沉淀。,分解产物的鉴别反应,异烟肼、尼克刹米等与无水碳酸钠或氢氧化钙共热，可发生脱羧降解，并有吡啶臭味逸出。,紫外吸收光谱鉴
5、别,芳杂环在紫外光区有特征吸收,有关物质检查,一、异烟肼中肼的检查 异烟肼不稳定，游离肼即可能在原料中引入，又可能在贮藏过程中降解诱变剂和致癌物质 1、TLC 检查方法：取本品，加水制成每1ml 中含50mg的溶液，作为供试品溶液。另取硫酸肼 加水制成每1ml 中含0.20mg（相当于游离肼50g ）的溶液，作为对照溶液。照薄层色谱法（附录B）试验，吸取供试品溶液10l 与对照溶液2l，分别点于同一硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备）上，以异丙醇丙醇(3:2) 为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，15分钟后检视。在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。
6、 限度：0.02%。,2、比浊法 JP(14)采用样品中加水杨酸的乙醇溶液观察浑浊的方法专属性差 3、差示分光光度法 原理： 肼对-二甲氨基苯甲醛黄色缩合物（对-二甲氨基苯甲醛连氮）465nm波长有最大吸收 异烟肼对-二甲氨基苯甲醛缩合物（对-二甲氨基苄叉） 465nm波长无吸收 加入3%丙酮，可使得黄色缩合物（对-二甲氨基苯甲醛连氮）变为无色的二甲基甲酮连氮，继而作为参比，用于测定A456nm，并以对照品比较法计算游离肼的含量。 专属、准确、灵敏，最低检测限可达0.1g/ml。,有关物质检查,一、异烟肼中肼的检查,有关物质检查,二、尼克刹米中有关物质的检查 TLC 无杂质对照品高低浓度对比法
7、 检查方法：取本品，加甲醇制成每1ml 中含40mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加甲醇分别稀释成每1ml 中含0.4mg 和40g的溶液，作为对照溶液(1)和(2) 。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述三种溶液各10l ，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿丙醇(75:25)为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液(2)的主斑点比较，不得更深 ；如有1点超过时，应不深于对照溶液(1)的主斑点。,有关物质检查,遇光不稳定光化学歧化作用,HPLC法检查,(A) (B),三、硝苯地平中的有关物质检查,HPLC法检查 硝苯地平中的有
8、关物质检查,避光操作 取本品，精密称定，加甲醇分别制成每1ml中含1mg和0.2mg的溶液，作为供试品溶液和。 取硝苯地平有关杂质对照品A和B各10mg， 精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，作为对照品溶液。分别精密量取供试 品溶液和对照品溶液各1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照品溶液。 照高效液相色谱法（附录 D）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(3:2)为流动相；检测波长为235nm。取对照品溶液20l注入液相色谱仪，调节 检测灵敏度，使杂质A和B成分色谱峰的峰高为满量程的20；杂质A和B之间，杂质B与硝苯地平之间的分离度均应符合规定。 取供
9、试品溶液和对照品溶液各20l，分别注入液相色谱仪。记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液如出现与对照品溶液中杂质A和B相对应的峰，其峰面积不得大于对照品溶液中杂质A和B的面积；如出现除杂质A和B以外的其他杂质峰，其峰面积不得大于对照品溶液中硝苯地平的峰面积； 各杂质总量不得大于0.5。供试品溶液中小于对照品溶液中硝苯地平峰面积的10 以下的杂质峰忽略不计。,第二节 喹啉类药物,硫酸奎宁 硫酸奎宁丁 盐酸环丙沙星 (quinine sulfate) (quinidine sulfate) (ciprofloxacin hydrochloride),结构特点：含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环
10、，环上杂原子的反应性能基本与吡啶相同。,主要化学性质,碱 性： 喹啉环上的N原子具有碱性，与强酸成盐 环丙沙星： 盐酸； 奎宁、奎尼丁： 二元酸硫酸（喹核碱含脂环氮，碱性强） 奎宁 (左旋体)：pKb1为5.07 pKb2为9.7，饱和水溶液pH为8.8，易溶 于氯仿无水乙醇(2:1) 奎尼丁(右旋体)：pKb1为5.4 pKb2为10，易溶于沸水或乙醇。 旋 光 性： 硫酸奎宁 (左旋体)，比旋度为-237至-244 硫酸奎宁丁(右旋体)，比旋度为+275至+290 盐酸环丙沙星，无旋光性 荧光特性： 硫酸奎宁和硫酸奎宁丁在稀硫酸中显蓝色荧光，盐酸环丙 沙星无荧光。,鉴别试验,一、绿奎宁反应
11、（Thalleioquin） 用于奎宁和奎尼丁的鉴别,鉴别方法：取本品约20mg，加水20ml溶解后，分取5ml，加溴试液3滴与氨试液1ml ，即显翠绿色。,鉴别试验,二、光谱特征 紫外吸收光谱盐酸环丙沙星：取本品，加0.1mol/L盐酸溶液制成每1ml中含8g的溶液，照分光光度法(附录 A)测定，在 277nm与315nm的波长处有最大吸收。 荧光光谱硫酸奎宁：取本品约20mg，加水20ml溶解后，分取溶液10ml，加稀硫酸使成酸 性，即显蓝色荧光。,鉴别试验,硫酸奎宁、硫酸奎尼丁硫酸根氯化钡白色沉淀 盐酸环丙沙星盐酸根硝酸银白色沉淀,特殊杂质检查,一、硫酸奎宁中的特殊杂质检查 酸度酸性杂质
12、 取本品0.2g，加水20ml溶解后，测定pH值应为5.7 6.6 。 氯仿乙醇不溶物 取本品2g，加氯仿无水乙醇 (2:1) 的混合液15ml，在50加热10min后，用称定重量的垂熔坩埚滤过，滤渣用上述混合液分5 次洗涤，每次10ml ，在105 干燥至恒重，遗留残渣不得过2mg。 其他金鸡纳碱（TLC） 取本品，加稀乙醇制成每1ml 含10mg的溶液，作为供试品溶液；精 密量取适量，加稀乙醇稀释制成每1ml 中含50g 的溶液，作为对照溶液。照薄层色谱 法（附录 B）试验，吸取上述两种溶液各5l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯 仿丙酮二乙胺 (5:4:1.25)为展开剂，展开后，微热使
13、展开剂挥散，喷以碘铂酸钾试 液使显色。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。,特殊杂质检查,二、盐酸环丙沙星中特殊杂质检查 酸 度 取本品，加水制成每1ml中含25mg的溶液，测定 pH值应为3.0 4.5。 溶液的澄清度和颜色 取本品0.1g，加水10ml溶解后，溶液应澄清；如显色，与黄色或黄绿色4号标准比色液(附录 A)比较，不得更深。 有关物质（HPLC） ODS色谱柱；以0.05mol/L枸橼酸溶液-乙腈 (82:18)用三乙胺调节pH值至3.5为流动相；检测波长为277nm。理论板数按盐酸环丙沙星峰计算应不低 于2000，盐酸环丙沙星峰与相邻杂质峰的分离度应符合规
14、定。 测定法 取本品适量，加水制成每1ml中含0.4mg的溶液，取20l注入液相色谱仪，调节检测灵敏度 和记录仪衰减，使主成分的峰高为记录仪满量程的24倍，记录时间应为主成分峰保留时间的2倍。按面积 归一化法计算，杂质总量不得过1.5。,第三节 托烷类药物,硫酸阿托品 氢溴酸东莨菪碱 (atropine) (scopolamine hydrochloride),结构特点：大多数为莨菪烷衍生的氨基醇与不同的有机酸缩合成酯的生物碱，常见的有颠茄生物碱和古柯生物碱。,化学性质,水解性（酯水解生成醇和酸）,阿托品 莨菪醇 莨菪酸,化学性质,碱性 阿托品和东莨菪碱结构中，五原脂环含有叔胺氮原子，较强的碱
15、性，易于酸成盐，如阿托品pKb1为4.35 旋光性 氢溴酸东莨菪碱含有不对称碳原子，左旋体比旋度为-24至-27 阿托品虽然含有不对称碳原子，但外消旋化，无旋光性,鉴别试验,托烷生物碱一般鉴别试验,鉴别方法：取供试品约10mg，加发烟硝酸5滴，置水浴上蒸干，得黄色的残渣，放冷，加乙醇23滴，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色。,鉴别试验,氧化反应 水解生成的莨菪酸，在硫酸和重铬酸钾在加热条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛，逸出苦杏仁的臭味。,鉴别试验,沉淀反应 碱性生物碱沉淀剂生成沉淀 例：阿托品：氯化汞醇试液黄色沉淀 东莨菪碱：氯化汞醇白色复盐沉淀,鉴别试验,硫酸盐与溴化物反应 硫酸阿托品：水溶液加氯化钡生成白色沉淀，沉淀在盐酸或硝酸中均不溶解；加醋酸铅试液也生成白色沉淀，在醋酸铵或氢氧化钠试液中溶解。 氢溴酸东莨菪碱：水溶液加硝酸银试液，生成淡黄色凝乳沉淀，能在氨试液中微溶，但在硝酸中几乎不溶；滴加氯试液，溴即游离，加氯仿振摇，氯仿层显黄色或红棕色。,氢溴酸东莨菪碱中特殊杂质检查,来 源： 茄科植物颠茄、白曼陀罗、莨菪中等提取 （我国，白曼陀罗的干燥品：洋金花中提取东莨菪碱，制成氢溴酸盐）,制 法：,洋金花粗粉,乙醇/渗漉,渗漉液,减压蒸馏,浸膏,H2SO4/提取,酸性提取液,N
