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1、1,1,医用高分子材料,王平山，博士 教授，博士生导师,医用高分子材料 （临床医学）,2,2,医用高分子材料 （临床医学）,高长有，马列 编著,赵长生 主编,3,骨架型缓释制剂多数可用常规的生产制备和工艺制备，机械化程度高，成本低，质量稳定。,一、骨架型缓释制剂,医用高分子材料 （临床医学）,4,制备水不溶性骨架缓释片的工艺方法极多。常用的材料有乙基纤维素、聚乙烯类、丙烯酸树脂类、乙烯醋酸乙烯共聚物等。由于难溶性药物从骨架内释出的速率太慢，因而水溶性药物较适合此种骨架缓释片。如低黏度级别的乙基纤维素与吲哚美辛、茶碱，在与少量润滑剂干混后可直接压片。,医用高分子材料 （临床医学）,(一)不溶性骨
2、架缓释制剂,5,(二)溶蚀性骨架缓释片,此种片剂以惰性的脂肪及蜡类基质为骨架材料与药物制成片剂，药物的释放是借脂肪或蜡质的逐渐溶蚀来完成的，pH值、消化酶对脂肪酸酯的水解速度有一定影响。常用的材料有：蜂蜡、氢化植物油、硬脂酸、聚乙二醇、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸酯和十八烷醇等。常用的致孔剂有微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇（PEG）和水溶性表面活性剂等。,医用高分子材料 （临床医学）,6,(三)亲水凝胶骨架缓释片,此种缓释片以亲水性高分子聚合物为骨架材料，其制备方法较为简单，将药物、骨架材料和适量的辅料混合均匀制粒，压制成片剂即可。所制成的缓释片口服后在胃肠道消化液中
3、膨胀形成凝胶，使释药时间延长。此种类型药物释放受胃肠道的生理因素、pH值及蠕动速度影响较小。亲水凝胶骨架材料可四类：纤维素衍生物、非纤维素多糖类、天然胶类、乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物等。,医用高分子材料 （临床医学）,7,(四)胃内滞留片,该技术使片剂滞留于胃中，延长药物释放时间，改善药物吸收，利于提高生物利用度。胃内滞留片具有骨架释药特性，可视为特殊的骨架片。其系由药物及亲水性胶体及其他辅助材料所制得的口服片剂，属于流体动力学平衡的制剂，又称胃漂浮片。,医用高分子材料 （临床医学）,8,二、包衣型缓释制剂,包衣型缓释制剂系选用一种或多种包衣材料对颗粒剂、小丸、片剂等进行包衣，控制药物扩散和溶
4、出，以延缓药物的释放。根据不同材料及药物性质，可以采用不同的处方和工艺，分为微孔膜包衣缓释制剂、肠溶包衣缓释制剂、缓释胶囊和小丸脉冲释药系统。,医用高分子材料 （临床医学）,9,(一)微孔膜包衣缓释制剂,微孔膜包衣缓释制剂用微孔膜包衣，常用的微孔包衣材料有乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸聚乙醇酸共聚物，高纯度聚氢乙烯、聚碳酸脂、环氧树酯、聚酰胺、缩醛聚合物、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚酰亚胺和聚苯乙烯衍生物等，在膜材料溶液中加入可溶性物质（如微粉化糖粉等），或其他可溶性高分子材料（如聚乙二醇和甲基纤维素等）作为膜的致孔剂，用以调节释药速率。,医用高分子材料 （临床医学
5、）,10,(二)肠溶性膜包衣缓释制剂,肠溶性膜包衣缓释制剂，是采用不溶于胃液而溶于肠液的薄膜包衣材料制成，可采用邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP）等纤维素。,医用高分子材料 （临床医学）,11,(三)缓释微囊,缓释微囊，是将固体或液体药物微粒用高分子物质或共聚物包裹于表面，形成半渗透性或密封包衣层。常用的材料有：易溶于水的明胶、桃胶等，不溶于水的乙基纤维素、尼龙和甲基丙烯酸酯共聚物类，可溶于酸性介质的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯中性甲基丙烯酸酯共聚物等，可溶于碱性介质的阴离子聚合物甲基丙烯酸共聚物和邻苯二甲酸乙酸乙烯酯等。,医用高分子材料 （临床医学）,12,1
6、. 膜控型缓释、控释制剂,（1）微孔膜包衣片 （2）膜控释小片 （3）肠溶膜控释片 （4）膜控释小片 （5）渗透泵片,医用高分子材料 （临床医学）,13,缓释、控释制剂体内、体外评价,（一）体外释放度试验 1.释放度试验方法 根据中国药典2005年板的规定进行缓释、控释制剂的体外药物释放度试验。 2.取样点的设计 释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积释放率要求达到90%以上。 除另有规定外 ，从释药速率曲线图中至少选出3个取样点：1) t为开始0.5-1h(累积释放率约30%)，用于考察药物是否有突释；2) t为中间时间点(累积释放率约50%)，用于确定释药特性；3)最后的取样时间点
7、(累积释放率约75%)，用于考察释药量是否基本完全。,14,（二）体内生物利用度和生物等效性,中国药典规定缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。 单次给药（双周期交叉）试验目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓释、控释药物动力学特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓和波动情况。,医用高分子材料 （临床医学）,15,（三）体内外相关性,系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。 体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释放曲线与整个血药浓
8、度-时间曲线之间的关系。 只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。,医用高分子材料 （临床医学）,16,体内外相关性归纳为3种：,体外释放于体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，这种相关简称点对点相关； 应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度-时间曲线； 将一个释放时间点（t50%、t100%）与一个药代动力学（如AUC、Cmax、tmax）之间单点相关，但它只说明部分相关。,医用高分子材料 （临床医学）,17,1.体内-体外相关性的建立
9、（1）体外累积释放率-时间的释放曲线 （2）体内吸收率-时间的吸收曲线 2.体内-体外相关性检验 当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体外释放曲线和体内吸收曲线上相对应的各个时间点的释放率和吸收率回归，得直线方程。如果直线的相关系数大于临界相关系数（P0.01），可确定体内外相关。,过程：,医用高分子材料 （临床医学）,18,口服定时和定位释药系统,口服定时释药系统或称择时释药系统（oral chronopharmacologic drug delivery system)就是根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型
10、给药系统。 该系统的其他名称有脉冲释药(pulsed/pulsatile release)、定时钟（time clock)、闹钟(alarm clock)和时控-突释系统(time controlled explosive system)。,医用高分子材料 （临床医学）,19,高分子材料在药物和药物缓释中的应用,医用高分子材料 （临床医学）,3.1.1 口服脉冲释放释药系统一般说来，缓释制剂以一级速度释放药物，控释制剂以零级速度释放药物，能够在较长时间维持稳定的血药浓度，保证了药物的长效。但在治疗期间某些药物的缓释制剂可造成疗效降低和副作用增加，尤其是首过作用大的药物如左旋多巴和丙氧芬缓释制剂
11、会造成降解量增大，继而降低药物的生物利用度。,20,高分子材料在药物和药物缓释中的应用,医用高分子材料 （临床医学）,3.1.2 药物与受体相互作用长期刺激使之灭活，产生耐药性，从而降低疗效。如应用硝酸甘油控释贴膏长时间维持一定血药浓度，易产生耐药性，不利于心绞痛的治疗。,21,高分子材料在药物和药物缓释中的应用,医用高分子材料 （临床医学）,3.1.3 人的机体、组织、细胞对药物敏感性具有周期节律差异。如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物作用往往受昼夜波动的影响。80的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在就寝时服用而在早晨起效。,22,高分子材料在药物和药物缓释中的应用,医用高分子材料
12、（临床医学）,3.1.4 原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需要维持24小时恒定血药浓度。这种情况下，一种新型的时间控制型给药系统-脉冲式药物释放系统应运而生。这种制剂能够根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物，近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普遍重视。,23,高分子材料在药物和药物缓释中的应用,医用高分子材料 （临床医学）,3.1.5 理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂，现阶段口服脉冲释放系统主要是两次脉冲控释制剂，其中第1剂量的药物可由速释制剂代替，目前研究较多的是第1剂量缺失型的脉冲给药系统，又称为定时释
13、药制剂或择时释药制剂。,24,高分子材料在药物和药物缓释中的应用,医用高分子材料 （临床医学）,3.1.6 按照制备技术不同，脉冲式控释系统可分为渗透泵脉冲释药系统、包衣脉冲给药系统和定时脉冲塞胶囊等。如一种“定时爆破”系统，核心是蔗糖聚合物颗粒，核心外包裹上模型药物双氯芬酸钠；再利用羟丙甲纤维素高分子作粘结物将崩解物质低取代羟丙基纤维素高分子包于药物层外；最外层用带有致孔剂的不溶性包衣材料如乙基纤维素作控释膜包衣。,25,高分子材料在药物和药物缓释中的应用,医用高分子材料 （临床医学）,3.1.7 该系统不是投药后立即释药，而是有一个明显的时滞，大约间隔2小时开始释药，释放后3-4小时释药完
14、全。这种包衣微丸进入胃肠道后，胃肠液能透过控释膜进入溶胀崩解层，此时亲水性凝胶材料经过水合、溶胀，产生一定溶胀压，高分子材料从溶胀到溶解需要一定时间，当溶胀压和膨胀体积足够大时，包衣膜破裂，此时将爆破式释放药物，形成脉冲释药。,26,高分子材料在药物和药物缓释中的应用,医用高分子材料 （临床医学）,3.1.8 如人体胃酸分泌在晚上10点左右有一高峰，法莫替丁脉冲控释胶囊设计为服药后10-14小时释放第2剂量药物，使药物在体内有两个释药峰。在一天口服一次的情况下也能有效控制胃酸分泌。,27,高分子材料在药物和药物缓释中的应用,医用高分子材料 （临床医学）,3.2 结肠定位给药系统结肠释药系统是近
15、年来研究较多的定位释药技术。结肠释药对于结肠疾病治疗，增加药物的全胃肠道吸收有很大意义。随着生物技术发展，蛋白质多肽类药物品种逐渐增多，该类药物易被胃肠道酶系统降解，但在结肠段，酶系较少，活性较低，是蛋白质多肽药物口服吸收较理想的部位。,28,高分子材料在药物和药物缓释中的应用,医用高分子材料 （临床医学）,常用的结肠定位技术有利用胃肠道转运时间设计的时间控释型、利用结肠部位pH高的特点设计的pH控释型、以及利用结肠特殊的酶系统或正常菌丛分解特异性高分子材料（如果胶钙，淀粉）设计的结肠定位给药系统等。,29,（一）渗透泵定时释药系统 （二）包衣脉冲系统 （三）柱塞型定时释药胶囊,医用高分子材料
16、 （临床医学）,分类：,30,（一）渗透泵定时释药系统,渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备的定时释药制剂。 如美国上市产品Covera-HS，其主药为盐酸维拉帕米和药用高分子材料。该药在晚上临睡前服用，次日清晨300左右患者体内儿茶酚胺水平增高时释放一个脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要。,医用高分子材料 （临床医学）,31,（二）包衣脉冲系统,（1）膜包衣定时爆释系统（time-controlled explosion system）是用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间。 （2）高分子薄膜包衣片 可采用普通片薄膜包衣技术制成。,高分子膜包衣技术,医用高分子材料 （临床医学）,32,压制包衣脉冲片按其外层高分子材料可分为半渗透型、溶蚀型和膨胀型三类。半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂；溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙甲纤维素；膨胀型脉冲制剂选用的材料主要有高粘度的HPMC，羟乙基纤维素（HEC）等。,压制包衣技术,医用高分子
