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1、第 47 章 抗病毒药 Antiviral Agents,山西医科大学 张明升,前 言,病毒感染：人类传染病约75是由病毒引起的，其中严重危害人类健康者有流感、艾滋病、病毒性脊髓灰质炎、乙型脑炎、肝炎、麻疹、非典型肺炎、天花、狂犬病等。 化疗药物：目前临床所用的抗病毒化学药物大多毒性较大，且临床疗效有待提高。 免疫疗法：医学史上曾成功地用疫苗接种的方法预防可怕的流行性病毒感染性疾病（如天花、麻疹、脊髓灰质炎、狂犬病等）。 生物制剂在抗病毒感染中的地位：疫苗、干扰素和干扰素诱导剂等在病毒感染性疾病的治疗与预防方面仍然占有极其重要的位置。,第一节 抗病毒药概述,一、 病毒简介 二、 抗病毒药的作用
2、机制和分类,Brief introduction of viruses,Viruses consist of either double-stranded or single-stranded DNA or RNA enclosed in a protein coat (capsid). Some viruses possess a lipoprotein envelope. Viruses are obligate intracellular parasites. They use the machinery of their host cells for their replication
3、 because they lack metabolic machinery of their own.,病毒简介 病毒的物质构成,非细胞型微生物，无完整细胞结构。 仅由单链或双链核酸(RNA或DNA)的核心和外面的蛋白外壳（衣壳，capsid）组成，有些病毒具有脂蛋白包膜（envelope）。病毒核酸携带有病毒的全部遗传信息。 病毒体（virion）：完整成熟的病毒颗粒，是其独立存在的形式，具有典型的形态结构和感染性。 病毒蛋白质：结构蛋白和非结构蛋白。,结构蛋白：衣壳蛋白、包膜蛋白和基质蛋白，它们一般具有良好的抗原性。它们参与病毒体结构构成。 非结构蛋白：由病毒基因组编码，但不参与病毒体的
4、结构构成的蛋白或多肽。它们可存在于病毒体，也可以仅存在于宿主细胞中。蛋白水解酶、DNA多聚酶、核苷激酶和逆转录酶等属于非结构蛋白。,病毒简介 病毒的物质构成,病毒简介 病毒的分类,病毒体微小，体积20300 nm，可通过滤菌器。人类目前发现的病毒有4000多种，各种病毒有很大差异，分类有多种。 可按病毒大小、形态结构特点、核酸类型、所致疾病、宿主细胞类型等进行分类。 1995年国际病毒分类委员会把病毒分为DNA病毒、RNA病毒、DNA或RNA逆转录病毒。,病毒简介 病毒的复制,病毒生活代谢特征：没有自己的代谢系统，只能寄生于其他细胞内，利用宿主细胞的酶进行代谢、复制。 增殖方式：不是二分裂，而
5、是以其DNA或RNA为模板，通过转录和(或)逆转录、翻译等复杂的生化过程，复制DNA或RNA，合成蛋白质，通过组装产生更多的病毒颗粒。,生活周期： 吸附（adsorption）并穿透（penetration）侵入易感细胞。 脱壳（uncoating）。 合成核酸多聚酶。 合成核酸（nucleic acid synthesis）。 合成蛋白质及翻译后修饰（posttranslational processing）。 各部分组装（packaging and assembly）成病毒颗粒。 从宿主细胞释放出更多的病毒体。,病毒简介 病毒的复制,Viral replication cycle and
6、action targets of antiviral drugs,adsorption and penetration, uncoating, synthesis of DNA and/or RNA, synthesis of proteins, packaging and assembly, release of more virions from the host cell. Theoretically, any of these events may be targeted. However, most of the currently available antiviral agen
7、ts affect viral metabolism of purines or pyrimidines, reverse transcriptase, or protease.,Viral replicative cycle and the main targets of antiviral drugs currently available,Search for antiviral agents,Ideal antiviral agents should selectively inhibit or interfere in virus-specific nucleic acid or p
8、rotein synthesis or other replicative events without causing significant effects on the metabolism of the host cells. The search for antiviral agents is one of the most challenging areas of clinical drug development. A better understanding of the molecular mechanism of viral replication is usually a
9、 precondition for the discovery of effective antiviral inhibitors or strategies,Treatment of viral infections,The treatment of viral infections is accomplished now mainly by antiviral agents and immunomodulators. Biological agents (interferons, thymosin 1 and transfer factor, etc.) and vaccines are
10、still indispensable to the treatment and prevention of viral infections,抗病毒药的作用机制和分类,按病毒种类分类：广谱抗病毒药、抗RNA病毒药和抗DNA病毒药。 按病毒所致疾病分类：抗疱疹病毒药、抗艾滋病病毒药、抗流感病毒药、抗肝炎病毒药等。 按药物来源和化学结构与性质分类：化学合成药物、生物制剂。 按作用机制或靶点分类：阻止吸附穿透药（抗体）、干扰脱壳药（金刚烷胺）、抑制核酸合成药（嘌呤或嘧啶核苷类似药、逆转录酶抑制药）、抑制蛋白质合成药（干扰素）、干扰蛋白质合成后修饰药（蛋白酶抑制药）、干扰组装药（干扰素、金刚烷胺）、
11、抑制病毒释放药（神经酰胺酶抑制药）等。,第二节 广谱抗病毒药,一、 嘌呤或嘧啶核苷类似药： 利巴韦林Ribavirin 二、 生物制剂 干扰素 Interferon 胸腺肽1 Thymosin1 转移因子 Transfer factor,利巴韦林Ribavirin,又名病毒唑（virazole），是人工合成的鸟嘌呤类似物。,利巴韦林Ribavirin 药理作用,为广谱抗病毒药，对多种RNA和DNA病毒有抑制作用。对呼吸道合胞病毒、流行性出血热病毒、甲型肝炎病毒、麻疹病毒、乙型脑炎病毒、腺病毒、带状疱疹病毒和各种流感病毒均有抑制作用。 最小抗病毒浓度为0.052.5g/mL。 本药在细胞内磷酸化
12、为一、二和三磷酸ribaverin，其中三磷酸ribaverin为其细胞内主要形式，占80，其细胞内t1/22 h。 抗病毒机制：尚未完全明了，其中一磷酸型竞争性抑制一磷酸肌苷脱氢酶，进而干扰三磷酸鸟苷的合成；三磷酸型竞争性抑制病毒RNA聚合酶，阻碍mRNA的转录过程。此外，ribavirin在细胞内可能有多靶点，其相互间可表现出协同抗病毒作用。,利巴韦林Ribavirin 体内过程,不同给药途径、不同剂型、不同剂量、不同给药间隔，其药物代谢动力学各参数有很大差异。 血药浓度 气雾剂吸入：0.2g/mL； 静脉注射：17.6g/mL。 t1/2 ：单次给药的t1/2为3040 h；多次给药稳态
13、血药浓度的t1/2为200300 h。 Vd约为10 L/kg。,利巴韦林Ribavirin 临床应用,口服：甲型肝炎、单纯疱疹、麻疹、呼吸道病毒感染； 气雾剂喷雾：呼吸道病毒引起的鼻炎、咽炎等； 感染早期静脉滴注：流感、副流感病毒肺炎、小儿腺病毒肺炎、拉萨热和病毒性出血热等； 滴鼻：甲、乙型流感； 乳膏剂：带状疱疹和生殖器疱疹； 滴眼剂：流行性结膜炎、单疱病毒角膜炎等。,利巴韦林Ribavirin 不良反应,腹泻、乏力、白细胞减少、可逆性贫血等。 动物实验表明本药有致畸作用，孕妇忌用。,其他嘌呤或嘧啶核苷类似药,抗疱疹病毒药：阿昔洛韦、伐昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷等。 抗AIDS药：核苷类逆转录
14、酶抑制药。 抗慢性病毒性肝炎：拉米夫定、泛昔洛韦和喷昔洛韦等。 这些药物在本章以后有关题目下讲解,干扰素 Interferon，IFN 性质与基本药理作用,性质与种类：蛋白质，为一类强有力的细胞因子。目前已被证明有抗病毒作用的IFNs有三种，即IFN-、和。 产生：几乎所有细胞均能在病毒感染及多种其他刺激下产生IFN和；而IFN-的产生仅限于T淋巴细胞和自然杀伤细胞。,干扰素 Interferon，IFN 性质与基本药理作用,药理作用：IFNs具有抗病毒、免疫调节和抗增生作用。 IFN-和具有抗病毒和抗增生作用，可刺激淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒性作用。IFN-的抗病毒和抗增生作用
15、较弱，但免疫调节作用较强。,干扰素 Interferon，IFN 抗病毒作用,广谱：可抑制绝大多数动物病毒，DNA病毒敏感性较低。 IFNs作用环节：对病毒穿透细胞膜过程、脱壳、mRNA合成、蛋白翻译、病毒颗粒组装和释放均可产生抑制作用。 病毒对IFNs的敏感性：主要作用环节因病毒而有所不同，不同病毒对IFNs的敏感性差异较大。,干扰素 Interferon，IFN 抗病毒作用机制,IFNs与细胞内特异性受体结合，进而影响相关基因，导致抗病毒蛋白的合成。已知IFNs诱导的酶有三种： 蛋白激酶：导致延长因子磷酸化，抑制病毒肽链启动； Oligoisoadenylate合成酶：激活RNA酶，降解病
16、毒mRNA； 磷酸二酯酶：降解tRNA末端核苷，抑制病毒肽链延长。 IFNs通过抗病毒作用和免疫调节作用而抗病毒感染。,干扰素 Interferon，IFN Therapeutic use,临床用于多种病毒感染性疾病 慢性肝炎 疱疹性角膜炎 带状疱疹 广泛用于抗肿瘤。,胸腺肽1 Thymosin1,Thymosin1为一组免疫活性肽，可诱导T细胞分化成熟，并调节其功能。 临床用于慢性肝炎、艾滋病、其他病毒性感染和肿瘤的治疗或辅助治疗。,转移因子 Transfer factor,TF,来源与性质：是从健康人白细胞提取出的一种核苷肽，无抗原性。 药理作用：可以将供体细胞(donor)的免疫信息转移给未致敏的受体细胞(receptor)，从而使受体细胞获得供体样的特异性和非特异性细胞免疫功能，其作用可以持续6个月。,本药可起到佐剂作用。 临床应用：先天性和获得性免疫缺陷病、病毒感染、霉菌感染和肿瘤等的辅助治疗。,转移因子 Transfer factor,TF,第三节 抗RNA病毒药,一、 抗艾滋病病毒药
