乳腺癌内分泌治疗进展张京伟

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1、乳腺癌内分泌治疗进展,武汉大学中南医院肿瘤科 张京伟,乳腺癌细胞的生长受多种因子的调控: 类固醇激素:如雌激素、雄激素、孕激素 生长因子:如EGF、IGF-1 其中雌激素在乳腺癌的发生发展中起到重要作用。 雌激素与其受体结合，通过激活雌激素敏感基因，促进细胞生长。,内分泌治疗的理论基础,ER,ER可分为ER和ER ER 核受体超家族中的一员，包含595个氨基酸，通过调控雌激素反应基因（ERE）的转录活性发挥作用，该基因的异常（缺失，甲基化等）与肿瘤耐药（他莫昔芬）有关 ER 包含530个氨基酸，可与ER 形成异二聚体，其表达与他莫昔芬耐药和肿瘤侵袭性增加，较差的预后有关,PR,PR蛋白合成受E

2、R所调控，其水平可能提示ER的功能。 ER和PR共同表达常表示肿瘤对内分泌治疗有更好的反应。 在所有乳腺癌中ER-/PR+的患者占5%左右，这可能是由于ER检测假阴性的存在或PR有独立于ER的调节通路。此类患者对内分泌治疗的反应与ER阳性肿瘤类似。,雌激素及其代谢产物的肿瘤相关作用机制,N ENGL J MED 354:3 www.NEJM.ORG JANUARY 19,2006,雌激素合成和代谢基因的异常与罹患肿瘤风险增加有关,N ENGL J MED 354:3 www.NEJM.ORG JANUARY 19,2006,雌激素的合成与分解,N ENGL J MED 344:No.4. ww

3、w.NEJM.ORG JANUARY 25, 2001,雌激素在绝经前后的合成和靶器官,内分泌治疗的前提-雌激素受体（ER）,ER相关信号传导通路,内分泌药物治疗的作用机制,雄激素 雌二醇,芳香化酶抑制剂,三苯氧胺,芳香化酶,激素受体,内分泌治疗机制,AI类药物的作用机制,其作用机制为抑制芳香化酶的作用，从而阻断绝经后妇女体内外源性雄激素向雌激素的转变。,AI的分类,TAM及其代谢产物的结构式,AI的化学结构式,ER状况与内分泌治疗的关系,ER阳性者内分泌治疗的有效率为50-60%；阴性者低于10%。 同时PR受体阳性者，有效率可达70%以上。 ER受体阳性者的预后较阴性者好。 用于指导制订治

4、疗方案。,内分泌治疗的种类,双侧卵巢切除： 降低或阻断雌激素对肿瘤的作用 手术切除或放射去势 肾上腺切除术及脑垂体切除术 内分泌药物治疗,内分泌药物治疗1,雌激素： 治疗剂量；己烯雌酚；10%患者造成肿瘤的发展 雄激素： 治疗剂量；骨转移者效果好；丙睾酮；不良反应 黄体酮类药物 甲孕酮；一般作为内分泌二线用药； 肾上腺皮质激素 抑制脑垂体ACTH的生成,内分泌药物治疗2,抗雌激素药物： Tamoxifen他莫昔芬 结构与雌激素相似，作用机制是与雌二醇在靶器官内争夺雌激素受体，减少胞质内雌激素受体的含量 亦直接作用于癌细胞 用于绝经前，绝经后 雌激素合成抑制剂： 肾上腺分泌的雄烯二酮转化为雌酮需

5、要芳香化酶的作用 芳香化酶抑制剂（AI，Aromatase Inhibitor） 第一代，第二代，第三代（阿诺新，Aromasin） 甾体类，非甾体类 推荐用于绝经后,内分泌药物治疗3,促生殖腺激素释放激素类似物 GnRH-a 选择性的药物垂体切除术，药物性卵巢去势 其作用是可逆的 主要应用于绝经前 药物主要有Goserelin等,内分泌治疗的问题-耐药,三苯氧胺耐药 耐药机制 雌激素代偿及三苯氧胺的局部代谢 ER的缺失和突变 选择性信号传导通路 三苯氧胺的雌激素样作用和抗雌激素样作用的平衡,内分泌治疗的问题-不良反应,内分泌治疗的循证医学研究,Upfront研究 Switch主要研究 Seq

6、uence主要研究 Extended研究,Upfront研究,ATAC BIG 1-98 TEAM,芳香化酶抑制剂/灭活剂,他莫昔芬,R,Switch主要研究,IES 031,AI3-2年,他莫昔芬2-3年,R,他莫昔芬3-2年,Sequence主要研究,BIG 1-98 ABCSG 8,AI3年,R,他莫昔芬2年,他莫昔芬2年,他莫昔芬3年,AI2年,他莫昔芬3年,BIG1-98,ABCSG 8,Extended研究,MA 17 B 33,他莫昔芬5年,R,AI 5年,Placebo 5年,AIs Upfront 方案临床研究,ATAC Trialists Group. Lancet 200

7、5; 69: 6062. Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; published online Jan 2.,AIs Upfront方案临床研究结果,*HR+患者 * 单药治疗患者,ATAC Trialists Group. Lancet 2005; 69: 6062. Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; published online Jan 2.,* ATAC试验100个月DFS，提高 4.8%,AI的安全性特征与TAM不同,二者共有的AEs 绝经症状 TAM更多见的AEs 血栓栓塞、子宫内膜问题、阴道出血/排液

8、 AI 更多见的AEs 肌肉关节症状 BMD 降低，骨质疏松 AI对心血管系统和血脂代谢的影响,热潮红,ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. www.ibcsg.org, Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: http:/www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;,关节痛,ATAC Trialists G

9、roup. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. www.ibcsg.org, Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: http:/www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;,妇科症状/子宫内膜癌,ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. www.ibcsg.org, Th

10、urlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: http:/www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;,51-mo monotherapy update,血栓栓塞,ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. www.ibcsg.org, Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747

11、; Coates. ESMO 2006. At: http:/www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;,心血管事件,1. Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; 2. Femara EU SPC, March 2006; 3. Coates. ESMO 2006. At: http:/www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.p

12、df; 4. Arimidex (anastrozole) PI, 2005;,研究,事件,P,AI,Tamoxifen,BIG 1-98,心脏事件,4.1 (5.5,),3.8 (5.0,),P,=0.61,26mo(51mo),心梗,0.6,0.4,NR,CVA/TIA,1.0 (1.4,),1.0 (1.4,),P,=0.91,ATAC,缺血性心血管疾病,4.1,3.4,P,=0.1,(68mo),心梗,1.2,1.1,NR,缺血性脑血管疾病,2.0,2.8,P,=0.03,发生率(%),骨质疏松/骨折,*Patient-reported. Baum et al. Lancet. 200

13、5;365:60; Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747,ATAC研究显示，中位随访33.3个月，阿那曲唑导致骨折发生率明显高于他莫昔芬 BIG 1-98研究显示，中位随访25.8个月，来曲唑导致骨折发生率明显高于他莫昔芬,AIs Upfront方案小结,ATAC和BIG1-98研究显示，阿那曲唑和来曲唑作为初始辅助治疗，有效性稍优于他莫昔芬 （在DFS方面，而非OS） 毒性反应有差异，应根据每个个体病人进行衡量 对于低危至中危患者，绝对收益非常小，鉴

14、于一些特别的毒性反应（如关节痛）可考虑应用他莫昔芬,Smith IE. SABCS, 2007,正在进行的Upfront研究 TEAM研究,绝经后 ER+ 早期乳腺癌,随 机 化,他莫昔芬 5 年,依西美坦5年,亚组研究包括： 骨骼 血脂 绝经症状 QOL/耐受性,起始于2001年，约有4400例患者参与 原设计为他莫昔芬5年与依西美坦5年对比，由于IES031研究结果显示Switch方案较他莫昔芬5年改善DFS，TEAM研究更改了设计方案,他莫昔芬2-3年 +依西美坦3-2年序贯,由于IES031研究结果显示 Switch方案较他莫昔芬5年，改善DFS， TEAM研究更改了原设计方案,正在进

15、行的Upfront研究 MA27,绝经后 ER+ 乳腺癌术后,随 机 化,阿那曲唑,依西美坦,随 机 化,随 机 化,塞来昔布,安慰剂,塞来昔布,安慰剂,起始于2004年，预计包括6830例患者， AIs疗程5年，主要终点为DFS，次要终点包括OS、至远处复发时间、对侧乳腺癌证据、安全性,由于心血管毒性反应的报道， 随机化至塞来昔布组已经中止,正在进行的Upfront研究 FACE研究,绝经后 ER+ 早期乳腺癌,随 机 化,来曲唑5年,阿那曲唑5年,预计纳入4000例患者，全球250个中心 FACE试验主要研究终点为无病生存率(DFS);次要终点(疗效)为总生存率(OS),至远处转移时间及至

16、对侧乳腺癌发生时间。研究还将对比来曲唑及阿那曲唑的安全性和耐受性,包括骨折发生率、心血管事件发生率和血脂水平等。在预计的试验分析中,还包括对不同淋巴结累及数目的分层分析,对HER-2状况的分析等,AIs Switch方案临床研究,AIs Switch方案临床研究结果,The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70. Boccardo F, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 513847. Kaufmann M. Americam Society of Clinical Oncology Annual Meeting, Atlanta, Georgia, June 26, 2006,IES研究显示Switch方案 显示提高总生存率,在不同的患者亚组