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1、有效抑制高交感 全程心脏保护,仅供医药专业人士参考 审批编号312.703,022 有效期至2015/12/20,目 录,交感神经过度激活与高血压发生密切相关 交感神经过度激活严重影响高血压的预后 1受体阻滞剂抑制交感过度激活，减少心血管事件发生 美托洛尔全面的心血管保护作用,交感神经过度激活与高血压发生密切相关,高血压治疗策略和目标 : 降低心血管事件为治疗的终极目标,临床治疗策略和目标 1. 降低并控制升高的血压本身 2. 干预并控制相关的危险因素,终极治疗策略和目标 最大程度降低心血管事件发生,高血压的致病机理主要涵盖三种,病患1 病患 2 病患 3,交感神经系统激活 肾素血管紧张素系统
2、（RAS）激活 水钠储留,B. Waeber, Hypertension. March 2007.,交感神经系统具有重要的心血管系统调节功能,Schlaish MP Hypertension 2004;43:169,去甲肾上腺素释放,肌肉交感冲动,高血压: 交感神经活性增强,心电图,肌肉交感神经活性,血压 (mmHg),48 岁，女性 BP:107/58 mmHg MSNA:32 bursts/min 45 bursts/100 hb,49 岁，女性 BP:148/102 mmHg MSNA:42 bursts/min 77 bursts/100 hb,150,100,50,A,800,600
3、,400,200,0,总去甲肾上腺素释放速率 (ng/分),心脏去甲肾上腺素释放速率 (ng/分),肾脏去甲肾上腺素释放速率 (ng/分),B,80,60,C,40,20,0,250,200,150,100,50,0,NT,EH,NT,EH,NT,EH,全身,心脏,肾脏,A,Elambert et al., Hypertension, 50: 862,2007,NT: 血压正常对照 HT: 原发性高血压组,* p0.01 vs. NT,高血压发生时，交感神经活性显着增加,高血压患者交感活性增强的证据和特点,高血压患者交感活性增强的证据：静息心率和窦性心率变异、血浆和组织儿茶酚胺水平、肌肉微电极
4、神经脉冲(MSNA) 器官组织的交感神经活性表现有差异，交感兴奋时各脏器广泛反应，但心脏、肾脏和血管的反应最敏感显著 MSNA与SSNA测定显示，高血压患者交感活性增强，主要发生在涉及心血管调节的交感神经系统,J Cardiovasc PharmacolTM 2007;50:487496 张萍, 交感风暴 J Clin Electrocardiol. 2007 李可, 肾交感神经与高血压关系的研究进展, Chin J Hypertens, 2010,交感神经过度激活严重影响高血压的预后,Weber MA. Am J Cardiol. 2002;89(suppl)27A33A,交感神经过度激活引
5、发冠脉事件,心脏交感激活的短期和长期效应,短期效应：机体代偿反应 心率加快 心肌收缩力增加 心肌肥厚心室扩大 长期效应：心血管毒性作用 心肌耗氧量增加 血管阻力增加 氧自由基毒性 心肌细胞凋亡,任仲杰, 正确认识beta受阻记载高血压治疗中的地位，内科, 2012,12,交感亢进 血管紧张素II,交感神经与RAS相互作用的不良后果,刺激血小板粘附和聚集,血脂异常,促进心肌细胞肥大,血压升高,心动过速 心律失常,胰岛素抗性,体重增加,血管平滑肌细胞移行和增生,血栓形成,左心室肥厚,猝死,动脉粥样硬化,张萍, 交感风暴 J Clin Electrocardiol. 2007; 中国心血管病杂志编辑
6、委员会, 血中紧张转换酶抑制剂在心血管病中应用中国专家共识 Chin J Cardiol. 2007,交感神经过度激活升高心血管事件发生的风险,Penne et al., Nephrol, 2009,76例 eGFR 40 ml/min per 1.73 m2的慢性肾脏病病患,Wikstrand 17:165A,1994年1月的日期,Leor et al, NEJM 1996,0,10,20,30,猝死人数,11,14,17,20,23,美国加州Northridge地震 发生于1994年1月17日凌晨04:31,相对风险=5.2 (p0.001),交感灾难 - 心理社会压力与猝死的触发,心脏疾
7、病是造成猝死最主要的原因,猝死时常是冠心病的首个具体表现,Circulation. 1998;98:2334-2351,猝死占全部死亡的12%,心脏疾病占所有猝死原因的88%,心血管疾病引发猝死的情况历历在目,2012年8月27日 央视著名足球评论员陶伟在山东济南某大酒店因心脏病突发去世，享年46岁,2009年6月23日 著名相声演员侯耀文心脏病猝死享年59岁,2014年10月12日 北京积水潭医院烧伤科主任55岁张普株医生突发心脏病去世。,2014年10月25日 北京积水潭医院骨肿瘤科主任丁易医生在参加亚太骨科年会期间，突发心脏病去世年仅48岁。,静息心率是心脏交感活性重要的标志 : 心率加
8、快增升死亡率,2009 Focused UpdGaute:ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults. Circulation 2009, 119:1977-2016.,Framingham 研究： 4530例随访36年,死亡率（每千人/2年）,冠心病死亡率,心血管疾病死亡率,全因死亡率,心率 （bpm）,心率84次/分组，与心率65次/分组比较，有显着统计学差异。,VALUE : 在血压良好控制情况下 心率增加显着升高心血管事件,以心律值将病患做五等位分级 : 最低的四等位 4
9、0-79 bpm 最高等位 =/80 bpm,Julius S, et al. Am J Cardiol. 2012;109(5):685-92.,心脏交感亢进与心血管事件链,交感神经过度激活,Am J Hypertens. 2010 Oct;23(10):1052-60,受体阻滞剂抑制交感过度激活 减少心血管事件发生,心脏交感神 经过度激活,血压升高,心血管事件,心率增加,在降低交感活性的基础上降低血压和心率 达到终极治疗目标,受体阻滞剂,Am J Hypertens. 2010;23(10):1052-60.,不同降压药对中枢、周围和心脏交感神经系统的作用,受体阻滞剂全面抑制交感过度激活,
10、受体阻滞剂防治心血管病的药理学基础,抑制心脏交感亢进 心脏保护作用: 抗心绞痛,抗心律失常 改变触发事件诱因: 降低心率和血管壁切应力,No of No of 相对危险和95可信区间 相对危险 受体阻滞剂的试验 trials events (95可信区间) 有冠心病病史的病患 37 2524 0.71 (0.66 to 0.78) 在急性心肌梗死发作后进入试验 27 2155 0.69 (0.62 to 0.76) 进入试验时有长期的冠心病 11 369 0.87 (0.71 to 1.06) 没有冠心病病史的病患 6 851 0.89 (0.78 to 1.02) 非受体阻滞剂的试验 有冠心
11、病病史的病患 37 5834 0.85 (0.79 to 0.91) 没有冠心病病史的病患 24 3217 0.84 (0.79 to 0.90) 排除有冠心病病史病患使用受体阻滞剂 64 9417 0.85 (0.81 to 0.89) 的所有试验,受体阻滞剂显著减少冠心病事件 优于其他降压药,BMJ 2009;338:b1665,迷走抑制,心脏电稳定性降低,b1,增加室颤和猝死发生风险,亲脂性受体阻滞剂,应激防御反应,Wikstrand 17:165A,心脏交感活性急速增强 心率 心肌收缩力 收缩压 心肌缺血 室颤阈值 ,亲脂性受体阻滞剂有较好的心脏保护作用,-阻滞剂,1-选择性,非1-选
12、择性,无ISA,有ISA,无ISA,有ISA,美托洛尔,醋丁洛尔,阿替洛尔,普萘洛尔,纳多洛尔,吲哚洛尔,亲脂性,亲水性,亲脂性,亲脂性,亲水性,亲水性,ISA : Intrinsic Sympathomimetic Activity 内在拟交感活性 有些受体阻滞剂与受体结合后除能阻断受体外，对受体具有部分激动作用，有内在拟交感活性的受体阻滞剂的特点有：药物对心脏抑制作用和对支气管平滑肌收缩作用较弱；增大药物剂量或体内儿茶酚胺处于低水平状态时，会产生心率加快和心输出量增加等作用。,Canadian Journal of Cardiology 30 (2014) S16eS22,1.0,0.5,
13、阻滞剂获益,普萘洛尔 vs 安慰剂 (MRC),普萘洛尔 vs 利尿剂 (MRC),氧烯洛尔 vs 利尿剂 (IPPPSH),美托洛尔 vs 利尿剂 (MAPHY),MRC + IPPPSH + MAPHY,相对危险和95可信区间,降低41% p0.0001,MRC, Br Heart J 1988;59:364; IPPPSH, J Hypertens 1985;3:379; Wikstrand et al, Hypertension 1991;17;579.,亲脂性受体阻滞剂减少冠心病事件 MRC,IPPPSH,MAPHY高血压治疗临床试验资料,美托洛尔全面的心血管保护作用,美托洛尔高血压
14、患者预防冠心病事件研究 The Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertension Study MAPHY,多中心随机、开放、对照、平行组研究 11国66家医院参加（1975年设计，1987年终止） 3234例4064岁男性门诊高血压患者（DBP 100130 mmHg） 美托洛尔组（平均174 mg/d） 利尿剂组（氢氯噻嗪46 mg/d or 苄氟噻嗪4.4 mg/d） 治疗目标：DBP95 mmHg（可加其他降压药） 随访平均4.16年,Wikstrand J, et al. JAMA 1988 Wikstrand et al, H
15、ypertension 1991;17;579-88,Wikstrand et al, Hypertension 1991;17;579-88,MAPHY: 一级预防 致死性非致死性事件 (至首次事件发生时间),利尿剂,美托洛尔,P=0.028,随访时间（年）,5,10,0,累计死亡数,90,50,0,累计死亡数,50,40,0,20,70,30,20,10,总死亡率,心血管猝死,P=0.017,利尿剂,美托洛尔,随访时间（年）,5,10,0,Olsson G et al. Am J Hypertens 1991,Wikstrand J et al. JAMA 1988,MAPHY: 一级预防,22%,30%,一级预防,利尿剂,美托洛尔,随访时间（年）,5,10,(p=0.017, n=3 234),MAPHY Study 风险降低30%,50,累积发生数,二级预防,安慰剂,美托洛尔,(p=0.002, n=5 474),随访时间（年）,
