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1、无菌产品的风险管理,主要内容,无菌产品概述 风险管理策略 工艺过程 无菌生产环境 培养基灌装试验 质量管理措施,概述,整体目标是为患者始终提供安全并有效的产品 任何产品质量缺陷都会产生严重的后果 对于通过一个脆弱的途径进入人体的产品如注射剂以及眼用制剂，产品的无菌性非常关键 无菌产品 定义为产品中不含任何活的微生物 如果产品中存在微生物，微生物污染就可能会导致感染,无菌产品风险控制原则,附录1第三条 无菌药品的生产 须满足其质量和预定用途的要求 应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染 生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素 无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经
2、验证的方法及规程进行 产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）,无菌产品的质量控制,QC检验有局限性特别是与取样统计学有关 例如无菌检验 不管是什么微生物，所有无菌检验结果符合要求实际只能够说明少量样品中未检测到污染 这并不意味着整个批次都是无菌的,因此，对于任何一批无菌的物品而言，绝对无菌既无法保证也无法用试验来证实 只能用产品的无菌保证水平（SAL） 指物品中存在活微生物的概率 最终灭菌产品 采用最终灭菌工艺，对完成密封包装的产品进行灭菌 无菌保证水平不超过百万分之一（10-6） 非最终灭菌产品 采用无菌生产工艺，即将组成产品的各组件分别灭菌后用无
3、菌生产的方式组装成成品 以培养基灌装零污染为目标，实际污染概率低于1/5000（SAL 10-4）,QC检验尽管很重要，QC检验只是最终检查之一 要保证产品的质量必须保证在受控的方式下持续制造产品 需要良好的产品质量设计 需要严格的生产过程控制 需要验证、控制和记录所有流程 确保没有出现任何差错 ,无菌产品的质量保证,最终灭菌产品工艺流程图,非最终灭菌产品工艺流程图,主要无菌风险与控制方法,-11-,灭菌工艺设计,灭菌工艺对无菌保证有决定性的影响 灭菌工艺应提供足够的F0值，且不影响产品的物理化学特性 应配备适当的灭菌设备，即设备的工艺适用性 通过确认和验证,-12-,-lgSAL=F0/D-
4、lgN0,F0值与不同灭菌温度下的灭菌率,灭菌率：为达到相同的灭菌效果，任一温度下灭菌1分钟，相当于在121下的灭菌时间 F0=灭菌时间灭菌率 100灭菌时1分钟，相当于121 灭菌0.008分钟，即F0值为0.008分钟 105灭菌40分钟时，F0约为 1分钟，能使D值为1分钟的芽孢数量下降1个对数单位,灭菌工艺的选择欧盟灭菌工艺决策树,-15-,灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系,原辅料管理,主要包括：活性及辅助成分、WFI N2、压缩空气、活性炭、PH值调节剂也应进行严格控制 目标水平 符合产品的内控质量标准 可能出现的危害 产品含量不符合要求（特别关注杂质含量超标） 可见异物超标 灭菌前
5、的微生物负荷超标,包装材料管理,玻瓶（输液瓶or安瓿）、塑瓶、多层共挤膜、胶塞、铝盖 目标水平 符合产品的内控质量标准 可能出现的危害 与产品相容 其他危害与使用前是否处理相关 包材处理前的污染程度超出清洗验证涵盖的指标范围 可见异物超标 灭菌前的微生物负荷超标,物料的供应商审计,通常采取风险评估的方式，制定供应商审计计划 对于不同的物料（原辅料、包材）对于产品质量影响的风险不同，划分类别 不同类别的物料采取不同的供应商审计方式（现场、文审） 审计周期 制定合理的审计内容（不同物料、不同供应商制定不同的审计重点）,工艺过程管理,称量工艺风险控制 对于无菌产品，称量、浓配一般设置在D级背景环境生
6、产（也有和稀配一起共同设置在C级环境中生产的），应仔细考虑称量室内物料的潜在交叉污染问题 原辅料的称量多采用称重计量，液体原辅料也可以通过流量测算。大规模生产中，可以将称量容器放置在称重传感器上或磅秤上进行,称量工艺过程,活性炭 排风罩下称取后润炭 密闭活性炭容器后送至配料室；,风险分析 因原料活性粉末扩散影响配制区域 单个产品，有残留物料从一批传到另一批污染的风险 而多产品，更有不同产品的平行称量导致前一批不同产品的残留物料传到另一批物料中产生的交叉污染 计量方法导致处方不准确,称量工艺风险控制,交叉污染的风险控制措施 称量室内的空气对相临区域始终保持相对负压状态； 在称量台的上方设置垂直单
7、向气流保护，以减少粉尘对其它区域污染；,产尘区域利用回风时，应考虑对回风采取适当的处理措施，避免空调回风造成HVAC系统污染；,计量差异的风险控制 浓配罐、稀配罐有称重系统的，所有和罐连接的管道必需是软接 在称量复核前，进行计量的校正,配料工艺风险控制,概述 配制是指在灌装前将各种原辅料和溶剂混合均匀的过程，包括简单的液体混匀、固体原料的溶解等，也包括乳化等复杂的操作； 对液体制剂而言，注射用水常作为溶剂来使用； 为降低后工序的微生物和内毒素的污染水平，配制前，应对工艺管道和其他组成系统进行清洁和消毒,配料工艺流程,风险分析 药液浓度及可见异物影响因素 定量可能会产生较大的误差 配制工艺的符合
8、性 过滤器的完整性 影响配液阶段药液微生物数量的主要因素 药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间 设备的拆装、清洁、消毒/或灭菌 纯蒸汽灭菌的温度（压力）、时间 过滤器在线灭菌时蒸汽压力对过滤器的影响（过大，引起过滤器材质的变性） 储罐和管道清洁、灭菌后无菌状态的保持 罐内溶液体积变化时，进入罐内的空气可能造成污染 过滤系统过滤能力及配制与各原辅料的微生物生物负荷的相关性,配制工艺控制 温度调控 工艺用水温度、冷却水温度，药液温度等 溶解过程调控 药液的溶解状态、pH、惰性气体的浓度、搅拌力 药液输送 压力、流量 药液过滤 过滤差压、流量 pH调控 过滤流速调控 应尽可能缩短药液从开始配
9、制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间 建立各产品规定贮存条件下时限控制标准 避免由于灌装时间的的长短，使过滤前药液的微生物负荷存在不确定性，滤液的无菌性难以保证,配制系统控制要求 在配制罐上的设置一个疏水性的除菌呼吸器，防止罐内溶液体积变化时，进入罐内的空气可能造成污染 贮罐的排污连接全部采取了空气隔断，排气、排污管道分开设置，避免由于排气时产生的压力，使排污管道回流出现虹吸倒流而产生交叉污染 为防止损坏润湿的过滤器，蒸汽应当从正向在低压下被导入，并应在液体被蒸发后再逐渐升高温度 液体定容的计量器具应易于清洁，并能够灭菌，以确保不对配制的溶液带来污染 根据各原辅料的微生物最大生物负荷及过滤芯的使用
10、周期设计系统过滤能力,配制和管道系统清洁灭菌设计要求 建议采用CIP和SIP 根据待清洗残留物或被清洗的污染物的性质及设备，确定使用的清洁剂 确定清洁剂的浓度、体积、数量、时间、温度、流速、压力 清洗后的高压蒸汽湿热灭菌及系统保压 在储罐、管道和过滤器的最低点有排冷凝水装置 纯蒸汽能够在系统内保持一定压力 在线灭菌(SIP)要求F012；（121.1，30分钟）湿热灭菌状态 向配料系统内通入无菌压缩空气，将管道中蒸汽冷凝水排出，并将整个系统吹干。并使系统对外界处于正压状态，避免空气污染,CIP系统的组成 溶液罐和注入到溶液罐的化学物品； 再循环/ CIP 溶液输送泵 热交换器； CIP 溶液分
11、散系统（单喷淋球或多喷淋球） CIP 溶液返回泵,CIP及SIP图,配料、灌装系统的CIP和SIP示意图,清洗喷头,配制系统SIP设计 蒸汽在线灭菌（SIP）设计考虑的三个基本要素 拥有有效的蒸汽分配系统，能控制蒸汽流速，保持预期的灭菌温度 持续排出冷凝水，让新鲜的饱和蒸汽来置换 排出系统内不凝结的气体 冷凝水的排放 应有隔断空气的装置，防止虹吸,过滤工艺风险控制,过滤器的选择 根据过滤对象、过滤介质亲水或疏水、过滤的不同 选择过滤器的孔径、材质、过滤器的形式和面积 过滤阶段分成澄清过滤、预过滤、除菌过滤三个阶段 使得产品中或进入产品的微生物浓度按照规定标准降低，达到过滤后产品溶液的无菌性,过
12、滤工艺对产品无菌性的风险影响因素 过滤器的选择是否合理 与产品的相容性，不得有析出物 过滤的批量、温度范围、压差、流速、持续时间、过滤面积、过滤工艺的滤器组合形式 产品过滤前的生物负荷 过滤器消毒或灭菌及更换的周期 过滤器完整性试验 过滤器破损、泄漏、药液无菌过滤失败后的偏差 非在线灭菌过滤器，灭菌后的连接操作带来的污染 应在层流保护下完成连接 若为两级除菌过滤，靠近灌装点的过滤器应在层流环境下连接,除菌过滤前微生物负荷的测定 每批均须进行生物负荷的测试 测试的理由：保证除菌过滤的安全性，即过滤器足以应对挑战试验中的生物负荷水平（此生物负荷水平已通过验证） 日常生产的生物负荷水平不得超过验证时
13、采用的限度标准 过滤失败的判定 单一过滤器系统比较简单、容易 如有二个独立的过滤器串连，应考虑到生物负荷的最差状况 这可能与溶液在连接管路中停留的时间很长相关 第一只过滤器失败，产品批须报废,洗灌封工艺,洗瓶机,干热隧道,隔离柜,冻干机,轧盖机,转移瓶塞,灌装机,容器,内包装容器清洗、灭菌风险控制,洗、烘瓶室的工艺过程,风险分析 洗瓶机 清洗水的温度、压力和压缩空气的压力控制 循环使用的清洗水更换周期 清洗喷头通畅性,风险分析 干热灭菌柜 热风循环干热灭菌腔内层流 隧道烘箱两端低级别洁净区域对于高级别洁净区的污染 伴随隧道烘箱的开启和关闭，主要包括 烘箱内层流风对于压差变化的影响 温度变化对于
14、气流流动变化的影响 干热灭菌隧道冷却区存在在线不可灭菌的可能 传送带不能在线清洗,内包装容器清洗灭菌风险控制策略,清洗水的温度、压力和压缩空气的压力进行监控，并设置有效的超限报警装置 喷淋段水的压力和进水量 清洗工艺用水若循环使用的，应对清洗水最大洗瓶量及更换周期通过验证进行确定，防止清洗水对内包装材料的影响 清洗喷头（水、气）生产前应进行检查（通畅性） 压缩空气必须经过除菌过滤器过滤 清洗系统结构应保证在生产结束后及时将脏水排除、无积水存留 排水管必须装有防止反倒流、反倒吸的装置,干热灭菌柜HEPA过滤器应有合理可靠的密封方式，前后应有压差监测装置可耐受达350的工作温度而不产生任何微粒、各
15、区域的前后应有良好压差监测控制装置，洗烘瓶室和无菌灌装室压差能够控制在12.5Pa 15.0Pa； 隧道式干热灭菌机在设计上能够方便的进行清洁处理，对输送网带定期进行在线(超声波)清洗； 要求干热灭菌隧道冷却区能够定期使用化学气体或电加热的在线灭菌,胶塞清洗灭菌工艺,概述 GMP要求： 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。 与药品接触的工艺的高风险区域，周围环境和人的操作对暴露在操作区域中的胶塞存在潜在污染；,胶塞清洗、灭菌、转移风险控制策略,采用可验证设计技术，增强胶塞洗涤灭菌工艺的可靠性； 利用水力或机械搅拌脱落附着的颗粒并去除此类残留
16、使用注射用水淋洗或清洁剂冲洗减少胶塞内毒素负荷 控制和密闭胶塞暴露的关键区 灭菌后胶塞的转移方式应能有效避免二次污染 层流保护下转移至灌装区 使用适用于蒸汽和环氧乙烷两种方式灭菌的呼吸材料进行适当双层包装转移至灌装区，再逐层脱去包装,工器具清洗灭菌工艺重点关注,根据工器具污染程度设计合理的清洗操作规程 洗涤后的工器具，根据工艺和器具的特性在湿热或干热灭菌柜内灭菌，根据验证设定装载的形式和灭菌程序 进入B级无菌区域的器具在A级单向流空气保护下，打开设备出口门出箱，在经过验证的有效期时间内无菌器皿暂存室待用，送入各工工艺使用点 若无层流保护，也可采取对待灭菌工器具使用灭菌呼吸材料进行双层包装，器具包装好后使用无菌袋封口机封口，然后灭菌，以保护灭菌后工器具不被二次污染,器具灭菌工艺风险控制策略,灭菌物料装载的确认 疏密程度 多孔类：滤器、胶塞、软管、工作服. 硬物：清洁设备、机器配件 灭菌的条件确认 灭菌前物品的生物负荷的数量是否符合灭菌能力，灭菌参数与被灭菌物品特性（产品的安全耐受值）； 常规灭菌过程
