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1、造血干细胞移植后真菌 感染的防治,中国医学科学院 中国协和医科大学 血液学研究所 血液病医院 冯四洲,Allo-HSCT后面临的主要问题,GVHD 感染 CMV(巨细胞) 侵袭性真菌感染 病原菌 发病高峰,真菌感染,致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子 菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分 支菌、孢子丝菌等。 条件致病性真菌：念珠菌属、隐球菌、曲菌(呼吸道外界)、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属等。,念 珠 菌,新型隐球菌（墨汁染色，低倍镜）,烟曲霉（SDA）,黄曲霉（顶囊球形，小梗双层）,移植后早期真菌感染特点,移植后1月内为早期峰 病原菌主要为念珠菌 抗菌素的应用,粘膜的损伤,二线防御机能尚失,
2、粒细胞缺乏,静脉插管,免疫抑制剂的应用 其次为曲霉菌,造血干细胞移植后晚期 真菌感染的原因,持续存在的cGVHD(慢性移植物抗性组变)导致细胞免疫功能低下 调理功能降低 网状内皮细胞功能降低 免疫球蛋白亚群缺乏,造血植入后宿主防御功能缺陷,造血植入后宿主防御功能缺陷,造血植入后宿主防御功能缺陷,移植后期真菌感染特点,发生时间:移植后2-3月及以后 病原菌 曲霉菌为主,念珠菌及其它霉菌 危险因素: GVHD, 皮质激素 强烈预处理,移植前曲霉菌病 CMV感染, 移植物去T细胞 脐带血移植, 供受者HLA不匹配,近年真菌感染的变化趋势,早期真菌感染减少 氟康唑预防,造血生长因子, allo-PBS
3、CT 非清髓性预处理 移植后期侵袭性真菌感染增加 替代供体增加, 周血移植增加 ,免疫抑制剂更强 后期峰延迟,Seattle异基因移植与自体移植后侵袭性曲霉菌感染发生率 (CID 2002,34:909-916),非曲菌感染的变化趋势 CID 2002,34:909-916,Seattle造血干细胞移植后 曲霉菌感染种类(1993-1998) CID 2002,34:909-916,异基因移植曲霉菌感染危险因素,移植物排斥 PBSCT早期低，晚期高 GVHD预防方案包含皮质激素 去除T细胞移植 曾感染巨细胞病毒性疾病 脐带血移植(造血机制恢复慢),异基因移植曲霉菌感染危险因素,高龄 住非层流病
4、房 使用非过滤水系统 无关供者移植或HLA不匹配移植 严重GVHD，采用皮质激素治疗 长期中性粒细胞减少与缺乏,移植前侵袭性真菌感染对HSCT的影响 Biology of Blood and Marrow Transplantation 2004;10:494-503,Seattle 资料 (1992-2001年) 2319例移植患者;无IA史2274例 45例移植前有IA史者13例移植后发生IA 生存率: IA+/IA- 56%/77% (p=0.0001) 100天TRM(死亡率)： IA+/IA- 3821 (p=0.0001) HSCT前抗真菌治疗1月 46 VS 639 例发生IA
5、p=0.001 TBI/非TBI或非清髓 TRM 1631 VS 214,移植前有无侵袭性曲霉菌病者移植后侵袭性曲霉菌发生率比较BBMT 2004;10:494,移植前侵袭性曲霉菌病对患者生存的影响BBMT 2004;10:494,移植前侵袭性曲霉菌病对患者移植相关死亡率的影响BBMT 2004;10:494,移植前抗真菌治疗时间对移植后侵袭性曲菌发生率的影响BBMT 2004;10:494,具IA史者移植预处理方案对IA发生率的影响,Allo-BMT后侵袭性真菌感染 累积发生率(BMT 1997;19:801),侵袭性真菌感染发生率与GVHD严重程度相关性(BMT 1997;19:801),
6、cGVHD严重性对晚期侵袭性真菌感染发生率的影响(BMT 1997;19:801),aGVHD的严重性与深部曲霉菌感染发生率的关系Blood 2002;100:4358,皮质激素的应用剂量与发生深部曲霉菌感染的关系Blood 2002;100:4358,HSCT患者曲霉菌,接合菌,镰刀霉菌,分支霉菌感染后1年生存率CID 2002,34:909,移植后侵袭性曲霉菌感染的生存率与发生时间的关系(Blood 2002;100;4358),曲霉菌病死亡率 Clin Infect Dis 2001;32:358,曲霉菌不同感染部位死亡率 Clin Infect Dis 2001; 32:358,治疗,
7、患病可能性,0,体温 (C),培养,+,组织,+,-7,0,7,14,21,28,35,42,49,56,63,-14,0.1,1,10,中性粒细胞减少症的患病时间,粒细胞,经验用药,可能患病,预防用药,未患病,针对治疗,已患病,先发治疗,高度可疑,治疗策略,Courtesy of Ben DePauw, MD, EORTC.,造血干细胞移植后感染的基本预防,静脉插管,尿道插管的避免 防止医护人员传播致病菌 无菌饮食 内源性致病菌的清除 禁止鲜花与新鲜水果进入患者房间 无菌层流病房 静脉插管的护理,异基因BMT后氟康唑预防(n=134)与安慰剂组(n=131),随机对照研究比较氟康唑与安慰剂对
8、真菌感染预防作用(用至移植后30天) Curr Opin Infect Dis 2001；14:423,随机对照研究比较氟康唑与安慰剂对真菌感染预防作用(用至移植后75天),异基因移植后伊曲康唑与 氟康唑随机预防真菌感染（Blood 2004;103：1527）,304例异基因造血干细胞移植患者 Flu 400mg/d PO 或iv Itra溶液2.5mg/kg tid/d或200mg/div 用至移植后180d或GVHD 停止治疗4周,异基因移植后伊曲康唑与 氟康唑随机预防真菌感染（Blood 2004;103：1527）,侵袭性真菌感染发生率 （Blood 2004;103：1527）,多
9、中心随机研究比较移植后氟康唑与伊曲康唑预防真菌感染的作用 Ann Inter Med 2003;138:705,140例异基因移植患者随机分组 Itra 200mg iv Bid 2 ， 200mg iv qd 或口服液200mg Bid Flu 400mg iv 或 PO qd 研究终点至移植后100天,随机研究比较移植后氟康唑与伊曲康唑预防真菌感染的作用 Ann Inter Med 2003;138:705,比较所有患者侵袭性真菌 感染发生率,侵袭性真菌感染诊断难点,临床和X现表现大多缺少特征性 严重基础疾病或治疗药物(免疫抑制剂、激素)等掩盖疾病特点 继发性真菌病常呈双重感染或复合菌感染
10、 普通痰标本很难确定致病菌,急性侵袭性肺曲霉病临床表现,起病初25-33患者无症状 早期症状：干咳、发热(用皮质激素者常无发热)、 轻度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困 难、低氧血症(弥漫病变者) 胸片表现多样、病程早期可无变化 特征性改变：以胸膜为基底的楔形病变伴空洞 结节状影 伴或不伴空洞，下叶弥 漫性炎症影 高分辨CT检查对早期诊断重要 肺结节样病变围以密度变淡的晕圈(halo sign)，此由水肿或出血围绕缺血区形成 肺结节样变边缘部分新月状透亮区，由组织梗死后收缩所致,Halo sign D 0-5,Air-crescent sign D 10 -20,Air-space consoli
11、dation D 5-10,侵袭性曲霉菌肺病CT影像改变 Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,Neutropenia,造血干细胞移植后曲霉菌感染,治疗后,侵袭性肺曲霉病的 CT 表现 光晕征（晕轮告示）,异基因移植后晚期曲霉菌肺炎,念珠菌病的 CT 表现治疗前后对比,肝脏CT,曲霉菌抗原检测在侵袭性感染早期诊断中的应用,0 5 10 15 20 25 30 天,半乳甘露聚糖抗原滴度,0.5?,1.0,侵袭性真菌感染治疗难点,可选择药物少，不良反应相对多 严重基础疾病,相当多病人为终末期感染 继发性真菌病很难肯定原来细菌性感染是否控制和能否停用抗
12、生素 基础疾病常常不能停用激素或免疫抑制剂 真菌病合理抗真菌治疗疗程尚难确定,念珠菌血症的死亡率,确诊后48h内治疗,48h以后治疗,International Journal of Antimicrobial Agents 2000;15: 83-90.,患 者 存 活 率 %,确诊后治疗,经验性早期治疗,念珠菌血症经验性早期治疗临床效果,XIIISHAM Congress，March 1994，Australia,抗真菌药物选择,多烯类两性霉素B（普通与脂质体） 吡咯类药物 咪唑类 三唑类 棘白菌素类,白念 热带念 近平滑念 克柔念 平滑念 新生隐球菌 荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌 粗球孢子
13、菌 巴西副球孢子菌 卡氏肺孢子虫 烟曲霉 毛霉 根霉 镰刀霉,各种药物的抗真菌谱比较,真菌 AMB FCZ ITZ VCZ PCZ RCZ CF MF AF,几种常用抗真菌药物活性比较,几种常见抗真菌药物活性比较,三种最常用抗真菌药性能比较,两性霉素B,抗菌谱广 几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用 适合于各种侵袭性真菌感染(土曲霉菌,葡萄牙念珠菌例外) 疗效与剂量相关 肾毒性及其它输注反应,脂型两性霉素B,二性霉素B脂质体（L-AMB） 二性霉素B胶状分散体（ABCD) 二性霉素B脂质复合物（ABLD ）,脂质体两性霉素B,两性霉素B和脂质体组成的复合体，双层磷脂结构包裹两性霉素B 杀菌机制与
14、两性霉素B相同 毒副反应较两性霉素B小 疗效与两性霉素B相当 疗效与剂量相关,脂型两性霉素B的药代参数CID 2002;35:896,氟胞嘧啶,作用机制:干扰真菌细胞核酸的合成 抗菌谱:隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌及少数曲菌 与两性霉素B联合有协同作用 蛋白结合率低，可进入脑脊液 不良反应较多(肝、血液、神经) 单用本品极易引起耐药性,两种吡咯类的特点比较,伏立康唑,抑制真菌细胞膜中的14甾醇去甲基酶，因而影响麦角固醇的合成 适应：侵袭性曲霉菌病与念珠菌病 能透过血脑屏障 不良反应发生率15% (口服)，30% (静滴) 不良反应:可逆性视觉障碍,棘白菌素类,抗真菌作用： 对白念珠菌(包括F
15、lu-R)、热带、克柔、球拟酵母作用强 对曲菌属、卡氏肺孢子虫具抑菌作用，实验感染中亦有效 对隐球菌属、镰刀菌、毛孢子菌、接合菌纲无效 作用机制 为真菌细胞壁成分1，3D葡聚糖合成酶抑制剂使葡聚糖耗竭，不能合成细胞壁 与其他抗真菌药无交叉耐药,卡泊芬净,适应证： 侵袭性曲菌病经其他药物治疗无效或不能耐受者 剂量： 第一日70mg,此后每日50mg，静滴1h ，疗程1个月 每日最高剂量不超过100mg。 不良反应： 发生率1%者有发热，头痛，腹痛，腹泻，恶心，呕吐，肝酶增高，贫血，静脉炎，血栓性静脉炎，皮疹，搔痒等 实验检查可有酸性粒细胞增多、血尿、蛋白尿、低血钙、低血钾等,卡泊芬净,经验性治疗
16、药物FDA批准,确诊治疗：根据病原菌用药,随机双盲多中心试验比较两性霉素B及两性霉素B胶状分散体治疗曲霉菌疗效 Clinical Infectious Diseases 2002; 35:35966,随机双盲多中心试验比较胶状分散体AmB(6mg/kg)与AmB(1-1.5mg/Kg)治疗174例侵袭性曲霉菌疗效 CID 2002; 35:359,脂型AmB(6mg/kg)与AmB(1-1.5mg/Kg)肾毒性比较 CID 2002; 35:359,AmB分散体(6mg/kg)与AmB(1-1.5mg/Kg)毒性比较 CID 2002; 35:359,随机研究比较脂质体AmB与AmB脂质复合物CID2000;31:115563,输注不良反应 CID2000;31:115563,不同剂型肾毒性CID2000;31:115563,不同剂型疗
