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1、220 （220） 一撫調曝轡轡輔欝壷磯御触晴曝野 骨形成因子受容体 山下英俊1 宮園浩平2 Bone morphogenetic protein（BMP） receptors and signal transduction Hidetoshi Yamashitai， Kohei Miyazono2 Department of Ophthalmology， Faculty of Medicine， University of Tokyo， 2Depart ment of Biochemistry， The Cancer lnstitute Summary BMPs are multifunct
2、ional cytokines which regulate cellular proliferation， differ entiation， apoptosis of various cell types， including osteoblasts and chondroblasts These functions are related to various biological functions in vivo ； eg formation of bone and cartilage， embryogenesis， and organogenesis BMPs transduce
3、signals through binding to type 1 and type II receptors with serinethreonine kinase activity As for type 1 receptors， BMPs bind to BMP type IA receptor， BMP type IB receptor and activin type 1 receptor As for type II receptors， BMPs bind to BMP type II receptor， activin type II receptor and activin
4、type IIB receptor ln the receptorligand complex es， type II receptors phosphorylate type 1 receptors in the GS domain（domain rich in glycine， serine and threonine residues） to activate the latter The activated type I receptors phosphorylate Smad family， which transduces the signals from cytoplasm in
5、to nuclei Key words ： Bone morphogenetic proteins（BMPs）， BMP receptors， serinethreonine kinase， type 1 receptors， type II receptors， Smad 骨形成因子（bone morphogenetic protein BMP）皮下筋肉内投与骨組織形成 促因子骨基質発見12） BMP3040 kD蛋白質性因子構造上類 似分子現在約20分子，BMP 形成（図1）BMP TGF一相同性TGF一 属BMP生体内 骨，軟骨形成発生過程中胚 葉誘導，粥腹軸決定，眼腎臓器官形成 重要働
6、 1東京大学医学部眼科 2癌研究会研究所生化学部 細胞骨形成関与細胞 以外細胞制御機能持12最近研究 ，BMP受容体細胞内伝達経 路分子解明，BMP作 用分子理解 12本稿BMP伝達 分子最新知見解説 1BMP多様細胞生物学的作用 BMP皮下筋肉内投与骨組織形成 ，細胞間葉系細胞遊 走促進，間葉系細胞骨芽細胞，軟骨芽細胞 分化誘導細胞細胞 外基質産生促進作用12BMP遺 伝子異常研究BMP生理的骨 Presented by Medical*OnlinePresented by Medical*Online 綜説現代医学焦点（CCVI） 221 （221） BMP5 BMP6Vgr1 0P1BM
7、P7 0P2BMP8 60A Dm ScrewDm GDF1 GDF3 OP1 pt JV 一 f BMP2 BMP4 DPP Dm GDF6CDMP2 GDF7 GDF5CDMP1 BMP3 GDF10BMP3b Nodal B一一 G一一 図1 BMP系統樹（文献1改変引用） Dm：発現 BMP 劉 轟体 1IBMP41 1 一 OP1IGDF51 1 BMPRII ctRII ctRlrB ctR1一 一一 BMPR A 一 一 BMPRIB 一 r 一 図2BMP受容体組合 BMPBMP1型受容体II型受容体結合 伝達 ActR1：1型受容体， ActRII：II型受容体， ActRI
8、IB：IIB型受容体， BMPRIA：BMP IA型受容 体，BMPRIB：BMP IB型受容体， BMPRII：BMP II型受容体 形成重要示BMP5 遺伝子異常short ear mouse肋骨 欠損骨格異常見，growth differ entiation factor5（GDF5）遺伝子異常bra chypodism mouse四肢短縮見12） GDF5遺伝子異常HunterThompson型骨 軟骨異形成症原因明 ，発現型brachypodism類似3） 先述BMP骨組織形 成以外多作用例BMP2 胚外中胚葉異常，心臓発 生異常，BMP4中胚 葉欠損，OP1（BMP7） 骨格異常他
9、眼，腎臓形成異常 45BMP4細胞作用 骨，軟骨形成関与細胞以外単球 Presented by Medical*OnlinePresented by Medical*Online 222 （222） 日本臨鉢57巻1号（1，1999） H型受容体 細囲剃血糊誌 細胞内 1型受容体 BMPRII ActRll ActR一工B BMPRIA BMPR一工B ActR1 末端部 一一一一一一一一一一一1一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一 働 AS AS tt KI KI GS領域 L KI KI 図3 BMP受容体構造 受容体略称図2説明参照 ？：N一可能部位，KI：挿入部位， AS：IIB型
10、 受容体選択的部位 対化学走性（chemotaxis），神経細胞 制御，種細胞増殖制御，血球分 化関与作用報告 2）多様作用発現分子 受容体，細胞内伝達分子 今後解明考 II BMP受容体 11型受容体II型受容体同定 BMP属TGF一 因子細胞膜上II型受容体 1型受容体結合細胞内伝達 167，TGF一II型受容体 ，放射性（1251） 結合蛋白質分離，同定発現 法（expression cloning） 1型受容体II型受容体対 利用17） 1型受容体，酸配列相同性 哺乳類7種類，他類3種類，併10分 子II型受容体哺 乳類5種類他類2種類7分 子178） BMP受容体1型受容体BMP I
11、A 型受容体，BMP IB型受容体，先 1型受容体同定受容体 BMP伝達行 明19）II型受容体BMP II 型受容体II， IIB型受容体BMP 伝達行19）BMP 伝達受容体 組合図2示極複雑 Presented by Medical*OnlinePresented by Medical*Online 綜説現代医学焦点（CCVI） 223 （223） 8）組合複雑BMP生体内 生理的，病理的状態機能多様性 関連考，機能組 合発現解析今 後問題 21型受容体II型受容体構造 1型II型受容体共1回膜貫通型糖 蛋白質，細胞内 構造持17）（図3）細胞外領域 比較的短，N一可能部位 （BMP I
12、B型受容体除，図3）細胞外 領域10個12個残基， 立体構造形成重要役割果考 細胞内領域 領域，三部2所 挿入部1型受容体傍膜貫通領域 （Juxtamembrane region） 領域接領域（G） （S）特徴的繰返構造，G， S，T（）富領域GS 領域GS領域II型受容体 17）1型受容体GS領域 伝達際II型受容体酸化 ，1型受容体活性化 哺乳類1型II型受容体BMP II 型受容体約500酸残基前後 （494567残基），BMP II型受容体 1038酸残基領域 終末端部分（ 末端部）多30残基以下， BMP II型受容体約530残基長（図 3）lo）末端部alter native splice form存在報告 BMP II型受容体末端部機能 末端部alterna
