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1、,中药新药制备工艺研究,1,指导原则,中药、天然药物原料前处理技术指导原则 中药、天然药物提取纯化技术指导原则 中药、天然药物制剂研究技术指导原则 中药、天然药物中试研究技术指导原则,2,内容,重要性 特点、原则和程序 前处理 提取纯化 制剂 中试 申报资料 常见问题,3,制备工艺研究的重要性,中药新药研究的重要环节（新药成败和水平的关键） 质标、药效、毒理、临床研究稳定样品的前提 工艺不合理，会影响新药的疗效(有效性) 工艺不稳定，会影响各项实验的结果(稳定性) 工艺不成熟，会影响新药的正式投产(适用性、经济性) 如解表药不提挥发油;小试工艺直接生产,收率不稳定,4,联结中医中药之桥梁,去粗
2、取精 增效减毒 控速控量 内服外用,5,社会效益和经济效益的保证,中成药 生产水平,6,系统性：处方组成、原料质量、提取、纯化、浓缩、干燥、剂型、辅料、制剂、中试、报批临床、报批生成、试生产、生产 筛选性：各环节从头至尾的筛选优化 全面性：安全性、有效性，稳定性、可控性，原辅料溶剂的成本、生产工艺的繁简、产品生产成本等,制备工艺研究的特点,7,中医药特色原则 保存各药的药性（与功能主治相关的成分） 实现君药的特性（质量控制指标） 临床需要之剂型 功能与主治为主线贯穿研究过程 时代特色原则 新技术、新工艺、新辅料、新设备、新剂型 评价指标和评价方法现代化和综合化,制备工艺研究的原则,8,1、处方
3、筛选,药味 药味比例 口服剂量,制备工艺研究的一般程序,9,2、工艺筛选,工艺路线（根据剂型、处方、药味性质、工厂技术、设备）,工艺条件,成型,剂型：临床适应性、质量稳定行、生产可行性 方法 辅料的种类、用量、用法 造型工艺条件,前处理,粉碎药物 粉碎程度 粉碎方法 细粉收率,提取,提取药物 提取方法 提取溶媒种类、用量 提取工艺条件,分离 除杂 浓缩 干燥,方法 设备 工艺条件 半成品质量标准及收率,鉴定与检验 炮制与加工,提取 纯化,10,3、包装选择,5、临床实验用药品的制备工艺（制备方法）,4、中试,6、生产用制备方法,内包装容器的材料、结构、形状、规格 标签设计 说明书拟订,制备临床
4、实验用药及各种考核样品35批以上 考核、修改工艺 配套设备 初步核算成本,11,中药新药制备工艺研究 前处理,12,概念 必要性 原料的鉴定与检验 药材的炮制与加工,原料的前处理,13,概念 原料处方中的药材、中药饮片、提取物（包括有效部位）和有效成分。 前处理仅指投料前原料的鉴定、检验、炮制与加工。强调鉴定与检验，是为了确保投料的准确。,14,含竹签虫草,必要性 鉴定及检验是保证临床用药安全有效的前提。（大黄三基源、土大黄） 炮制及加工是中药制剂特色，保证制剂质量及疗效。,15,原料的鉴定与检验 1.目的：检验合格后方可投料，确保投料准确，制剂质量均一 2.依据 应为法定标准 无法定标准，应
5、明确药材基源，制定质标 如有修订，应执行修订后标准 。,16,1）药材、饮片法定标准 国家药品标准（药典、部标）、地标、炮制规范 中药大辞典、中药志、中草药汇编、收载于药典或部颁附录中只有药材来源的不能作为法定标准 地标药材，建议提供复印件及检验报告 药材自检时应全检 仿制药所用药材标准问题,17,2）提取物和有效成分法定标准 仅有国家药品标准 附于制剂标准后的提取物标准只能作为该制剂使用 应做有机溶剂残留的检查，因多数制备使用了有机溶剂,18,3）多来源中药材一般应固定品种，品种不同而质量差异较大的药材，必须固定品种，并提供品种选用依据。(大黄，芥子) 4）药材质量随产地不同而有较大变化时，
6、应固定产地。（中国和法国麻黄）,19,5）药材质量随采收期不同而明显变化时，（购买时）应注意采收期。 6）质量标准过于简单，难以满足新药要求，应自选完善标准（多数为增加含测），作为企业内控标准。,20,7）毒性药材应提供自检报告 国务院颁布的医疗用毒性药品管理办法28品种： 砒石、砒霜、水银、生马钱子、生川乌、生草乌、生白附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、青娘虫、红娘虫、生甘遂、生狼毒、生藤黄、生千金子、生天仙子、闹洋花、雪上一枝蒿、红升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、红粉、轻粉、雄黄 8）濒危物种药材应注意来源合法性、符合国家规定。 说明购货途径，不须提供发票,21,国家重点保护野生药材
7、物种名录收载野生药材物种76种，涉及中药材42种。 虎骨、豹骨、羚羊角、鹿茸、麝香、熊胆、穿山甲、蟾酥、哈蟆油、金钱白花蛇、乌梢蛇、蕲蛇、蛤蚧、甘草、黄连、人参、杜仲、厚朴、黄柏、血竭、川贝母、伊贝母、刺五加、黄芩、天冬、猪苓、龙胆、防风、远志、胡黄连、肉苁蓉、秦艽、细辛、紫草、五味子、蔓荆子、诃子、山茱萸、石斛、阿魏、连翘、羌活。虎骨、豹骨已被禁用。,22,药材的炮制与加工 依据：方剂对药性要求、药材质地和特性、不同提取方法 净制：去除非药用杂质，“净药材” 切制：鲜切、软化切（防成分损失）；片段丝块 炮炙：国家标准或地方规范，水制、火制、水火共制 粉碎：粉碎度及依据、出粉率,23,黄芪片,
8、牛膝段,陈皮丝,大黄块,24,中药炮制特色 1、降毒：乌头 2、改变或缓和药性（寒热温凉，生地/熟地） 3、增效。如延胡索醋炙，大大提高了镇痛效果。 4、改变或增强药物作用趋向（升降沉浮， 酒炙大黄升提） 5、改变药物作用部位或增强对某一部位的作用（药物归经）如醋炙入肝、入盐走肾等。 6、便于调剂和制剂，杏仁去皮 7、确保药物洁净，有利于储存保管。 8、有利于服用（矫味），醋炙或酒炙水蛭,25,粉碎 确定粉碎药物 龟板等质地坚硬者为提取而粉碎； 西洋参等贵重药材为直接入药粉碎成细粉； 山药等含淀粉量多者为直接入药粉碎成细粉，兼作赋形剂,26,确定粉碎程度 提取药材一般粉碎成粗粉（过10目筛）
9、眼用粉200目 口服100-120目,27,确定粉碎方法 (1)干法粉碎 混合粉碎：含糖或胶质、粘性、油性或动物的皮、肉、骨等特殊药料的，须采用串料、串油、蒸罐等粉碎技术。 单独粉碎：贵重细料、毒性药物、树脂、树胶类药物、质地坚硬药物、单独提取的药物等需单独粉碎。 (2)湿法粉碎：水飞法和加液研磨法 (3)低温粉碎：树脂、树胶类药物如乳香、没药等； 糖分、粘液质、胶质含量较高的药物如玉竹、熟地等 (4)超微粉碎,28,选择粉碎机械 小型截切式磨粉机 锤击式粉碎机（榔头机） 柴田式粉碎机（万能粉碎机） 万能磨粉机 球磨机 羚羊角粉碎机 流能磨：即气流粉碎机 超微粉碎机,29,计算细粉收率 出粉率
10、太低、导致处方比例变化者，应单独粉碎 根、根茎、茎木类药材要求出粉率达95以上 全草类、花类药材要求达到90以上,30,中药新药制备工艺研究 提取纯化研究,31,目的及重要性 工艺路线选择 工艺条件选择 评价指标确定 实验设计方法,提取纯化工艺研究内容,32,目的：去粗取精 保持或提高疗效、减小剂量、便于制剂。 重要性：直接决定药物作用的物质基础：安全性、有效性、制剂质量。 关系到药材资源能否充分利用，大生产可行性和经济效益。,目的及重要性,33,一般原则 1、安全性和有效性为前提（特别是乌头等毒性有效成分的限度） 2、综合性：处方特点（合提/分提）、药材性质（粉性/纤维性质）、大生产可行性和
11、成本及环保（有机溶剂使用问题） 3、科学性和先进性（大孔吸附树脂等现代分离技术）,工艺路线选择（提取纯化）,34,内容 提取纯化 浓缩干燥,人参,龟甲,黄芪、玉竹等五味,30蔗糖 吐温80 1 山梨酸2）,12倍水 蒸馏6h,渗漉液,回收乙醇至 1.18-1.22（60）,浓缩液,药渣,水提液,8倍70乙醇 浸24h，渗漉,9倍水煮 三次3h/次,石菖蒲等五味,药渣,浓缩液,药液,挥发油,药渣,10倍水煮2次 2h/次,药渣,药液,浓缩至1.15-1.20（60）,60醇沉，回收乙醇至 1.18-1.22（60）,浓缩液,枕中健脑液,配液灌封,浓缩至 1.08-1.12（60）,35,分提实例
12、,提取纯化工艺路线设计思路 文献查阅：针对功能主治各药粗提物、部位、成分的研究 现有制剂中工艺参考（五味子醇提物醇提工艺路线） 依据：新药类别、剂型、给药途径、处方及成分性质等 （1类成分90以上硅胶柱真空干燥） 考察：各步骤合理性、成分转移率、纯化物含测及制订依据（工艺中含测，特别是新指标、新方法，应进行方法学考察，原料半成品成品、工艺筛选指标测定，如牛蒡苷元）,36,例：牛蒡苷元的含测方法学验证 线性关系考察：A=1*107C-52628，R=0.9998 稳定性考察 ：12h内稳定 重现性、重复性 ：良好 加样回收：100.6% 有效部位含量测定：4.2%5.5%,37,不同制剂，考虑不
13、同 有效成分或有效部位制剂，应根据其性质设计提取路线（复方丹参脂溶性、水溶性-水醇法） 复方制剂工艺路线设计的基础：临床剂型需要，处方君臣佐使、功能主治，药味传统用法、药物性质，成分与药效，单提混合、合提与分组提，混合物、部位与纯品。黄芩黄芩苷,38,39,不同提取方法均有其特点与使用范围，应根据成分理化性质（状态、极性、溶解性），或药效研究结果（青蒿鳖甲汤青蒿素有机溶剂提取或萃取） 根据目标提取物的性质选择分离方法和条件 （人参皂苷皂苷型大孔吸附树脂） 根据无效或有害组分性质选择纯化方法和条件 （无效蛋白质和多糖醇沉）,40,设计多条路线，通过预试验加以选择 选择合适的溶媒：有效成分提取率高
14、、安全、环保、价廉、易去除等。水和乙醇基本满足这些条件。尽量避免使用一、二类有机溶剂,41,中国药典二部附录VIII P 残留溶剂测定法表格有第一、二、三、四类溶剂分类 苯等5种第一类溶剂“应该避免使用” 氯仿等27种第二类溶剂“应该限制使用” 醋酸、丙酮等27种第三类溶剂“药品GMP或其他质量要求限制使用” 石油醚等10中第四类溶剂“尚无足够毒理学资料”,42,醇提法： 全方饮片70 乙醇回流3次，滤过，离心，回收乙醇并浓缩溶剂至11（生药 g/体积 mL），得供试液B，备用。 水提法： 全方饮片浸泡、水煎煮3次，滤过，离心，浓缩至11（生药 g/体积 mL），得供试液A，备用。 水提醇沉法
15、： 全方饮片按水提法得11（生药 g/体积 mL）浓缩液，再加乙醇至含醇量为 70，04 冷藏过夜，滤过，回收乙醇并浓缩至11（生药 g/体积 mL），得供试液C，备用。 醇水双提法： 全方饮片用70醇回流1次，滤过，离心，回收乙醇至无醇味，备用；药渣加水煎煮2次，滤过，离心，加入醇提浓缩液，浓缩至11（生药 g/体积 mL），得供试液D，备用,例：复黄片工艺路线选择,43,44,例：清热解毒口服液工艺路线,处方：黄连15g 黄芩10g 大黄10g 工艺路线： 浸泡透心 水煎煮 放冷，滤过 黄连、黄芩、大黄 水煎液 浓缩 辅料 灌装 质检 药液 浓缩液 药液 成品,45,实例问题分析,1. 黄芩的炮制问题：蒸、燀、沸水投料 2. 混合水煎问题： 产生沉淀 3. 放冷过滤问题：黄芩苷大量损失 4. 剂型：液体制剂久置易产生黄芩苷沉淀，有效成分含量低,46,例：挥发油取舍问题,1、取其疗效： 柴胡挥发油 解热 疏肝解郁 当归挥发油：补血、活血、止痛、润肠 2、舍其毒性： 肉豆蔻挥发油（肉豆蔻醚）有肝脏毒性，未见心血管方面活性报道，因此，某复方制剂用于冠心病，提取肉豆蔻挥发油入药则欠妥。,47,3、含量： 挥发油含量较多者，如中国药典有挥发油限量规定的，丁香、小茴香、姜黄、莪术等，需提取。 含量较少者，大生产根本无法收集到者，或仅能收集芳香水者，可考虑不提取，如
