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1、遗传性心律失常,复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所 陈灏珠,CHEN HZ,心律失常多数发生于冠心病、心肌病等器质性心脏病基础之上，也发生于遗传性疾病伴有心脏被累及的病人中 但一些心脏骤停致死病人的尸检发现约58无心脏器质性异常，被认为是原因不明的心室颤动所致,概况,近1015年由于分子生物学的发展，许多心肌细胞膜的离子通道被认为是各种致心律失常综合征的分子基础。证明控制心脏电活动的蛋白有遗传学异常可使心脏结构正常者发生心脏骤停 这种遗传性疾病伴器质性心脏病和伴心电疾病（而无器质性心脏病）所致的心律失常是为遗传性心律失常,至少有14种基因与遗传性心律失常有关，并在心脏正常者中引致猝死
2、大系列队列研究表明青年人猝死中的35，婴儿猝死中的9为心脏离子通道有病所致,离子通道结构（一）,离子通道结构（二）,原发性心肌病,遗传性,混合性,获得性,肥厚型心肌病 致心律失常型右心室心肌病 左心室肌致密化不全 糖原累积病 传导障碍 线粒体心肌病 离子通路病,扩张型心肌病 限制型心肌病,长QT综合症 Brugada综合症 短QT综合症 儿茶酚胺原多形性室速 亚洲不明原因夜间猝死,炎病性（心肌炎） 应激诱发 （心尖球形综合征） 围产期心肌病 心动过速引发心肌病（房颤、室上速）,2006年AHA将心脏离子通道病列为原发性心肌病的一种(Maron BJ, et al: Circulation 20
3、06,13:18071816),2007年NHLBI的专家共识亦有同样的表述（Lehmart SE，et al: Circulation 2007,116:23252345） 本讨论仅涉及无器质性心脏病的遗传性心律失常,一.长QT综合征（Long QT Syndrome, LQTS）,遗传性心室复极异常，第一种被定为“离子通道病”的疾病，表现为QT延长，易发生致命性室性心律失常。 两种遗传方式： 1.常染色体显性（Romano-Ward 综合征，1963年发现） 2.常染色体隐性（Jervell & Lange-Nielsen综合征，1957年发现） 有神经性耳聋,临床表现：轻重变化大，多数病
4、人无症状。主要发生尖端扭转型室速而反复晕厥，首个症状可能是猝死 心电图：长QT（按心率、性别）、异常T、扭转型室速由交感神经兴奋（或心搏骤停）诱发,遗传学基础,发生率LQT1 3035，LQT2 25%35%，LQT3 510，LQT4 12，LQT5 1，其他罕见,基因型表型相关的研究显示：,1. 心电图显型长QT总数为60（即有40病人平时QT不长） 2. 显型率LQT1LQT2LQT3 3. 隐型者自发心脏事件低危，但如应用Ikr阻滞药物（奎尼丁、索他洛尔、多非利特、依布利特等）则转高危,要与药物引起的继发性长QT相鉴别。有报告这些病人中15有KCNQ1和KCNH2基因多态性,4. 心脏
5、事件死亡诱因比较,5. 据基因型和性别的危险分层,治疗,1.阻滞剂 对LQTS总病死率降至2以下，其中LQT1为1，LQT2为7，LQT3为13 2. 如仍有发作，预防性安置ICD，或左侧去交感神经术（颈胸交感神经节切除） 3. 安置永久起搏器少用，除非伴其他指征,基因特异性治疗的探讨,LQT3病人用钠通道阻滞剂美西律可缩短QT间期，可与阻滞剂合用（因此，分子生物学筛查基因定型有需要） LQT3病人静脉用氟卡尼也可缩短QT间期，但可导致右胸导联ST段抬高类似Brugada综合征 补充钾盐和给保钾利尿剂提高血钾浓度尝试治疗LQT2病人,二.Brugada综合征（Brugada Syndrome,
6、 BrS）,1992年Brugada兄弟首先报告 心电图表现右胸导联（V1V3）ST段抬高，T波倒置、双向或正立。类右束支传导阻滞改变。 易发生室性快速心律失常、猝死 心脏无结构异常 常染色体显性遗传，亚洲多见,昏倒或心脏骤停等临床表现多见于30、40岁（儿童期少见），男:女8:1 心脏事件在睡眠（心动缓慢）或休息时发生。或为发热、用三环抗抑郁药、可卡因所诱发,心电图,V1,V2,V3,1型,2型,3型,1型：拱形，J点2mm，T波倒，ST末部渐降 2型：马鞍形，J点2mm，T波正或双向，ST末部1mm 3型：马鞍型，J点2mm，T波正，ST末部1mm,心电图变化可间歇出现，以1型最具诊断价值
7、。用Ic类钠通道阻滞剂阿马灵1mg/kg、氟卡尼2mg/kg或普鲁卡因胺10mg/kg静注可激发V1、V2ST段抬高 静脉用异丙肾上腺素可抑制，而乙酰胆碱可促进心电图变化,遗传学基础,SCN5A基因突变见于2025的临床病例，GPD1-L基因突变见于1 尚有BrS3、 BrS4 、 BrS5,BrS1致病基因与LQT3同为心脏钠通道基因SCN5A突变所致，但BrSI为功能缺失而LQT3为功能获得。有报告BrS1和LQT3有重叠表型。近年还发现家族性心脏传导系统疾病也扩张型心肌病伴SCN5A基因突变。,预后,1. Brugada等：无论有无症状，临床诊断3年内猝死接近30 2. Priori等：
8、从出生到60岁，28的病人，至少有一次心脏骤停,危险分层,晕厥和自发出现的特征性ECG,自发出现的特征性ECG,基础ECG阴性有或无晕厥,风险分组,人群百分比,10,41,49,高风险 HR：6.4,中度风险 HR：2.1,低风险,治疗,异丙肾上腺素，磷酸二酯酶抑制剂（西洛他唑），奎尼丁等能使心电图表现正常化，但能否预防心脏性猝死尚待研究。安置ICD，作为一级或二级预防,三.短QT综合征（Short QT Syndrome, SQTS）,2000年Gussak、Brugada等首先提出新的综合征？ 心率在80次/分以下时QT间期短于300320ms，T波变窄而高尖。 排除继发性短QT如高钙血症
9、、高钾血症、恶性高热综合征，酸中毒和洋地黄类治疗 可伴发房性和室性快速心律失常（包括颤动），昏厥和猝死 电生理示房和室有效不应期短（140150ms）,心电图,一例SQTS2无ST段,一例SQTS3 T波尖，降支特陡,遗传学基础,防治,药物治疗（尤其对婴幼儿童）试索他洛尔、依布利特、氟卡尼均无效；发现奎尼丁使休息时QT间期正常化（但病例尚较少，主要是SQT1）伴心室有效不应期延长，可试用 安置ICD作为一级、二级预防心脏骤停猝死,四.儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia, CPVT）,197
10、8年由Coumel等首先报告 肾上腺素能活性增高（身体运动或感情激动）引起室速导致昏倒或猝死 心脏无结构异常 平时心电图无异常表现，少数心动过缓 常染色体显性(CPVT1)或隐性(CPVT2)遗传,起病平均年龄为12岁，30病人有家族早发猝死病例。由运动或情绪激动所诱发昏倒，常为首发症状，但半数病人以猝死或心脏骤停（未致死）为首发症状（原因不明心室颤动，IVF）,负荷试验：随负荷量增加出现室早（心率达100120/分时）非持续室速持续室速典型双向性室速（也可有室上速），可发展为室颤,心电图,遗传学基础,CPVT病人中60有RyR2基因突变，12有CASQ2基因突变,防治,阻滞剂 纳多洛尔13mg/kg/日，普奈洛尔24mg/kg/日，或美托洛尔13mg/kg/日，不论有无症状 2. 阻滞剂的效果可作负荷试验来检测 3. 阻滞剂疗效不佳者宜安置ICD来预防,五.传导阻滞与病窦遗传学基础,六.心房颤动遗传学基础,近年还陆续发现ATF1B49,2010年是人类基因计划启动20周年，也是人类基因组测序草图完成10周年，虽然目前尚无有效的基因治疗措施治疗遗传性的心律失常，但随着基因和蛋白组学研究的发展，有效的基因治疗方法终将会出现。,Thank You !,
