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1、糖尿病肾病 Diabetic nephropathy, DN,Shenzangbingxue,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,主要内容, 糖尿病肾病（Diabetic nephropathy，DN）是指糖尿病所致的肾脏疾病，是糖尿病全身微血管合并症之一，临床上主要表现为持续性蛋白尿，病理上主要表现为肾小球系膜区增宽和肾小球毛细血管基底膜增厚。 2007年美国出版的糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南，建议将糖尿病肾病改为糖尿病肾脏疾病(DKD)。糖尿病引起的肾脏病变，如果肾脏穿刺病理检查证实为糖尿病肾病，则称为糖尿病肾小球病。 1型和2型糖尿病均可发生DN，且均与糖尿病的病程
2、有关。DN现已成为发达国家慢性肾衰竭的第一位原发病，在我国的发生率正在快速上升。DN是糖尿病患者常见的慢性并发症之一，也是糖尿病致死的重要原因之一。,【概述】,糖尿病合并症患病率高，问题严重,2001年我国糖尿病学会对30省市住院病人调查： 合并高血压，心、脑血管病患者 60% 合并肾病、眼病患者各占 34% 成为糖尿病人主要致残、致死原因,我国糖尿病患病率居世界第一,2009年公布的数据显示：20岁以上的成人中 糖尿病占9.7% 男10.6% 女8.8% 糖尿病前期15.5% 男16.1% 女14.9% 推测：糖尿病9240万 糖尿病前期1.482亿 Yang wen ying etal .
3、 N Engl J Med 2010,362(12):1090,糖尿病肾病发病率,1型糖尿病发生糖尿病肾病 40-50% 2型糖尿病发生糖尿病肾病 25% 糖尿病肾病占终末期肾衰竭 30% 其中90%糖尿病肾病为2型糖尿病 发病隐匿，早期无症状。,【病因病机】,1.遗传因素 在糖尿病患者中不仅只有部分患者发生糖尿病肾病，而且糖尿病肾病的发生还表现出家庭聚集显现。在一些有高血压家族史的糖尿病患者中，糖尿病肾病的发生率也明显高于无高血压家族史的患者。此外，在不同种族间糖尿病肾病的发生率也存在着差异。这些均表明糖尿病肾病的发生与遗传因素有关。当然，环境因素在其中同样具有重要的作用，在具有糖尿病易感倾
4、向的个体、肥胖、年龄以及运动量的减少都会加速糖尿病的发生。糖尿病是一个多基因疾病，在糖尿病以及糖尿病肾病的发生中致病基因与易感基因之间的相互作用，相互影响构成了糖尿病肾病基因研究的复杂性。,2.血流动力学改变,糖尿病对肾脏血流动力学的影响包括两个方面：一是全身高血压的影响；另一方面是肾内血流动力学的改变。肾内血流动力学的改变直接参与了糖尿病肾病的发生，而肾小球高滤过则在其中起关键作用。在糖尿病的早期就可以出现肾小球高滤过，肾小球滤过率（GFR）增加。借助微穿刺技术对多种不同类型糖尿病肾病模型肾内血流动力学改变的研究结果进一步证实糖尿病肾病GFR增加的主要原因是由于肾内血管阻力，尤其是入球小动脉
5、和出球小动脉阻力降低，使单个肾单位血浆流量增加所致。由于与肾小球出球小动脉相比，其入球小动脉的阻力下降更为明显，从而使肾小球滤过压增加，出现肾小球内高滤过现象。在一些血压正常的糖尿病大鼠应用血管紧张素转化酶抑制剂和低蛋白饮食，在对全身血压没有明显影响的情况下，仍能显著降低肾小球内高压力及高滤过状态，与此同时肾小球肥大等组织学改变也得到减轻。上述结果表明肾小球内毛细血管压的升高是导致糖尿病肾病组织损伤的关键。在临床上人们也观察到糖尿病肾病的发生与GFR升高明显相关。一组对1型糖尿病患者长期随访资料表明，在起病初就存在GFR升高的患者中，8年内糖尿病肾病的发生率为53%，而病初GFR基本正常者其8
6、年内糖尿病肾病的发生率仅为5%。,3.多元醇代谢通路的激活,多元醇通路由醛糖还原酶（aldose reductase，AR）及山梨醇脱氢酶（sorbitol dehydrogenase，SDH）共同构成。在糖尿病高糖条件下，继发性的细胞内高葡萄糖可以激活AR，导致葡萄糖大量转换为山梨醇，而山梨醇极性很强，不能自由透过细胞膜，于是大量在细胞内蓄积，由此造成高渗状态。大量细胞外液渗入，使细胞水肿，最后导致细胞结构破坏。山梨醇蓄积形成渗透梯度以及D-葡萄糖竞争性地与肌醇载体结合，于是细胞内肌醇池耗竭。由于肌醇直接参与磷脂酰肌醇的合成，从而使细胞膜Na+-K+-ATP酶活性降低。这种改变可能直接影响肾
7、小球及肾小管细胞的功能。 针对上述生化代谢异常，多年来有学者一直致力于寻找有效的醛糖还原酶抑制剂以减轻多元醇通路代谢，从而减轻或阻断糖尿病肾病的发生。,4.蛋白质的非酶糖基化,持续性高血糖，葡萄糖与蛋白质中的氨基酸结合。由于蛋白质分子结构复杂，存在较多的游离氨基，因此糖基化反应可以继续进行，相互结合，分子不断加大，堆积并互相交联，最后形成糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）。AGEs这种大分子糖化产物，溶解度低呈不可逆性，在机体中，它多发生在那些更换期非常长的蛋白质。胶原蛋白广泛地存在于各种大小血管和基底膜，有较长的更换期，在持续高血糖的影
8、响下胶原蛋白可以形成网状的糖化产物。当血浆中一些蛋白质分子，如白蛋白、免疫球蛋白等渗入到血管外层时，能够和胶原蛋白的这些糖化产物结合，交织地附着在这些糖化了的胶原蛋白分子上，造成基底膜不断增厚以及毛细血管和肾小球堵塞。这是糖尿病肾病产生的一种可能机制。,5.细胞因子的作用,细胞因子在糖尿病肾病发病中的作用涉及到肾小球血流动力学改变、细胞外基质代谢、细胞增殖和细胞肥大等诸多方面。根据不同细胞因子各自作用的特点可将其大致归纳为: 参与肾小球血流动力学改变的细胞因子有：胰岛素样生长因子（IGF-1）和血小板来源生长因子（PDGF）； 参与细胞肥大的有：转化生长因子（TGF-）和IGF-1； 参与细胞
9、外基质代谢的有：TGF-、IGF-1和PDGF； 参与细胞增殖的有：PDGF和成纤维细胞生长因子（FGF）； 影响胰岛素信号传递的有：肿瘤坏死因子（TGF-） 和IGF-1； 参与细胞凋亡的有：TGF-和TGF-1。 在糖尿病情况下，上述细胞因子的表达受以下因素的调控，包括胰岛素和血糖水平，AGE(晚期糖基化终末产物)、蛋白激酶C(PKC)活性、血流动力学的改变、血管活性因子、脂蛋白和蛋白质摄入量等。细胞因子可以通过自分泌、旁分泌、内分泌途径发挥作用。它们在上述因素的调控下相互影响，相互制约构成了糖尿病肾病发病过程中复杂的细胞因子网络。,糖尿病对肾脏的影响,点击添加文本,点击添加文本,点击添加
10、文本,点击添加文本,【病理表现】,DN 的基本病理特征是肾小球系膜基质增多、基底膜增厚和肾小球硬化，包括弥漫性病变、结节性病变和渗出性病变，早期表现为肾小球体积增大。,此外，糖尿病肾病还常有肾小动脉透明样变、肾小管间质损害。免疫荧光检查可见 IgG呈节段性沿肾小球毛细血管襻、肾小囊基底膜、肾小管基底膜线样沉积，有时也可见到 IgA和 C3 的沉积。电镜检查，肾小球毛细血管基底膜增厚和系膜基质增多是其主要的超微结构改变。,【临床表现】,早期尿液泡沫多,逐渐水肿,肾功能损害,少尿,尿毒症,糖尿病肾病临床分期,糖尿病肾病起病隐匿，缓慢发展，早期的肾脏有关症状不多。肾病初期肾脏增大，肾小球滤过功能亢进
11、，进而微量蛋白尿可持续多年，也不容易被注意，因此，大多数糖尿病肾病患者在有明显蛋白尿或显著浮肿时方被觉察。 1989年丹麦学者Mogensen提出将1型糖尿病肾病的自然病程分为5期，目前在国际上普遍采用。即： I 期，肾小球高滤过期； II 期，正常白蛋白尿期； III 期，早期糖尿病肾病期； IV 期，临床糖尿病肾病期； V 期，肾功能衰竭期。 1型糖尿病肾损害以上5型，约每5年进展一期，2 型糖尿病肾损害过程也与此相似，但2型糖尿病患者肾损害进展要比1型糖尿病快，约3-4年进展一期，这可能与2型糖尿病多发生于中、老年人，肾脏已有退行性变，且多合并高血压及高脂血症有关。比较实用的2型DN分期
12、为:早期(隐性或微量白蛋白尿期)、中期(持续显性蛋白尿期)和晚期（肾功能衰竭期）。,糖尿病肾病临床分期,I 期，肾小球高滤过期 以肾小球滤过率（GFR）增高和肾体积增大为特征，一般GFR增加25%-40%，可超过150ml/min，与此同时肾血流量和肾小球毛细血管灌注压均增高，肾脏体积约增加25%，但无明显的组织病理改变。这种糖尿病肾病受累的初期改变与高血糖水平一致，是可逆的，经胰岛素治疗可能恢复，但不一定能完全恢复正常。,II 期，正常白蛋白尿期 又称静息期。此期可出现间歇微量白蛋白尿，患者休息时尿白蛋白排泄率（UAE）正常（20g/min或30mg/24h）。应激时（如运动）增多，超出正常
13、值。这一期肾小球已出现结构改变，GBM增厚和系膜基质增加，GFR多较高或降至正常高，血压多正常。,糖尿病肾病临床分期,III 期，早期糖尿病肾病期 又称持续微量白蛋白尿期。主要表现为尿白蛋白排泄率（UAE）持续增高20-200g/min或30-300mg/24h。这一期病人血压轻度升高，GFR开始下降。GBM增厚和系膜基质增加更加明显，已普遍可见结节型或弥漫型肾小球硬化改变，并已开始出现肾小球荒废。,IV 期，临床糖尿病肾病期 又称显性糖尿病肾病期。尿常规化验尿蛋白阳性即标志进入该期。蛋白尿开始常为间歇性，以后逐渐呈持续性，且逐渐增多。UAE200g/min或300mg/24h或持续尿蛋白定量
14、0.5g/24h。此期进展迅速，三四年内出现大量蛋白尿（3.5g/24h）及肾病综合征，常出现水肿，多同时伴有低蛋白血症，可表现为多发性浆膜腔积液。约3/4患者血压明显升高，血压升高的程度一般与24h尿蛋白排泄量及糖尿病肾病的发展速度呈正相关。随着病情波动，GFR呈进行性降低。病理检查肾小球病变更重，部分肾小球硬化，且伴随出现肾小管萎缩及肾间质纤维化。,糖尿病肾病临床分期,V 期，肾功能衰竭期 又称终末期肾病期（ESRD）。从出现大量蛋白尿开始，患者肾功能加速恶化直至肾衰竭（一般为2-3年）。氮质血症是本期的开始，当GFR40ml/min时，血肌酐和尿素氮明显增高，严重的高血压、肾性贫血、水肿
15、以及氮质血症引起的胃肠道症状、食欲减退、恶心、呕吐及代谢性酸中毒等。与多数慢性肾小球疾病不同，糖尿病肾病患者虽已进入肾衰竭期，但尿蛋白量却不减少，可呈现肾病综合征。这将加大晚期糖尿病肾病患者替代治疗的困难，因为患者更难维持营养更易出现并发症。此时若做病理检查，将只能看到晚期肾脏病变，即多数肾小球硬化荒废多灶性肾小管萎缩及肾间质广泛纤维化。,鉴别诊断,（4）肥胖相关性肾病主要表现为肥胖、代谢综合征、轻微蛋白尿、肾小球肥大、局灶节段性肾小球硬化等，如果同时合并糖尿病，与糖尿病肾病有时很难鉴别。但是，肥胖相关性肾病的蛋白尿在减肥后可以减轻或消失，不合并糖尿病的视网膜病变和周围神经病变，没有糖尿病肾病
16、的渗出性病变和结节病理改变。明确的糖尿病的罹病时间短，对鉴别诊断具有重要的价值。,（5） 尿路感染：糖尿病患者常常合并尿路感染，包括尿道炎、膀胱炎及肾盂肾炎。慢性或严重的尿路感染可有蛋白尿，但常伴有白细胞尿、红细胞尿以及不同程度的尿频、尿急、尿痛、排尿不适等尿路刺激症状，清洁中段尿培养可培养出致病菌，正确使用抗生素有效，感染控制后尿检异常消失或明显减轻。,【临床诊断】, 典型病例诊断依据如下，可疑病人需肾活检确诊。 （1） 确诊糖尿病时间较长，超过 5 年；或有糖尿病视网膜病变。 （2） 持续白蛋白尿，尿白蛋白/肌酐比值300g/mg 或尿白蛋白排泄率200g/min或尿白蛋白定量300mg/d 或尿蛋白定量0.5g/d。早期可表现为微量白蛋白尿。 （3） 临床和实验室检查排除其他肾脏或尿路疾病。,鉴别诊断, 糖尿病患者合并肾脏损害，不一定是 DN。有下列情况之一者，需排除其他肾脏疾病： 无糖尿病视网膜病变； G
