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1、本章主讲： 抗恶性肿瘤药 Antineoplastic Drugs,郑州大学药学院,内容提要： 抗癌药物作用机制及分类 常用抗肿瘤药物 抗肿瘤药的存在问题和应用原则,一、细胞生物学机制 细胞凋亡 增殖失控与端粒酶 细胞分化 侵袭与转移 抑癌基因失活 原癌基因激活,诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。,第一节 抗肿瘤药物作用机制,肿瘤细胞分裂经历四个时相 DNA合成前期（G1期） DNA合成期（S期） DNA合成后期（G2期） 有丝分裂期（M期） G0期细胞,抗癌药对细胞周期的影响： 周期非特异性药物：主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，包括G0期细胞。与DNA发生
2、共价或非共价结合，阻碍其复制和转录功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等 特点：剂量依赖性 周期特异性药物：仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，G0期细胞不敏感，如抗代谢药物，长春碱类药物等 特点：给药时机依赖性,无增殖力C,S期,G1期,G2期,M期,周期非特异性药,烷化剂抗生素,抗代谢药,长春碱类,G0期C,死亡,增殖细胞群,非增殖细胞群,二、生化机制,机制： 影响核酸生物合成 影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能,三、耐药性机制 天然耐药性（natural resistance） 获得耐药性（acquired resistance） 多药耐药
3、性（multidrug resistance，MDR） 是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。,1.遗传学基础 肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突变率，每次突变均可导致耐药性瘤株的出现。因此，分裂次数愈多（亦即肿瘤愈大），耐药瘤株出现的机会愈大。,耐药机制：,耐药的生化机制 瘤细胞内活性药物减少 药物作用受体或靶酶的改变 利用更多的替代代谢途径 瘤细胞的DNA修复增加等,第二节 抗肿瘤药物分类及常用药物,影响核酸生物合成的药物 影响DNA结构与功能的药物 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 干扰蛋白质合成与功能的药物 调节体内激素平衡
4、的药物 特异性酶及受体抑制或阻断药 诱导细胞分化药,一、影响核酸生物合成的药物 （抗代谢药） 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶 巯嘌呤 羟基脲 阿糖胞苷,甲氨蝶呤（MTX） 二氢叶酸还原酶抑制剂 机制：与叶酸竞争性抑制二氢叶酸还原酶，DNA合成受阻； 干扰嘌呤核苷酸的合成蛋白质合成障碍。 临床应用：儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌 不良反应：消化道、骨髓抑制,氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU） 胸苷酸合成酶抑制剂,细胞内,氟尿嘧啶,5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸,抑制,脱氧尿苷酸,脱氧胸苷酸合成酶,脱氧胸苷酸,甲基化,阻止,临床：对消化系统癌症和乳腺癌疗效较好 不良反应：对骨髓和消化道毒性较大,影响DNA合
5、成,巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）,对S期最显著；对G1期有延缓作用,临床应用：急淋维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有效。 不良反应：骨髓抑制、消化道黏膜损害。,羟基脲（hydroxycarbamide，HU） 核苷酸还原酶抑制剂,对S期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在G1期，故可用做同步化治疗。 对慢性粒细胞性白血病疗效显著 不良反应：骨髓抑制，消化道反应,阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C） DNA多聚酶抑制药,临床应用 成人急性粒细胞性白血病 单核细胞白血病。 不良反应: 骨髓抑制、胃肠道,二、 影响DNA结构与功能的药物,破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶 烷化
6、剂 铂类配合物 抗生素类 拓扑异构酶抑制剂,1.烷化剂（alkylating agents） 机制：与DNA或蛋白中氨基、羟基和磷酸基起作用，形成交联，使DNA联断裂。属细胞周期非特异性药。 代表药物：氮芥、环磷酰胺。,氮芥：双功能基团烷化剂；用于恶性淋巴瘤。骨髓抑制 环磷酰胺：周期非特异性药。经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广，主要用于恶性淋巴瘤。 骨髓抑制,2. 铂类配合物 顺铂（cisplatin） 周期非特异性药。抗瘤谱广，对非精原细 胞性睾丸瘤最有效。 消化道反应、骨髓抑制。,3. 抗生素类 丝裂霉素（mitomycin C） 机制：具有
7、烷化作用，与DNA双链交叉连接，抑制DNA复制，也使部分DNA链断裂，属周期非特异性药。 药理临床：抗瘤谱广；用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等 不良反应：骨髓抑制，消化道反应,博莱霉素（bleomycin，BLM） 机制：与铜或铁离子络合氧分子转成氧自由基DNA链断裂阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对G2期作用强。 临床：用于鳞状上皮癌、淋巴瘤的联合治疗 不良反应：发热、脱发、肺毒性严重。,4.拓扑异构酶抑制剂 喜树碱 机制：作用于DNA拓扑异构酶， 干扰DNA的结构和功能。 周期非特异性药 对S期作用G1、G2 临床：胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性
8、葡萄胎、急性及慢性粒细胞性白血病；膀胱癌、大肠癌、肝癌等有效 不良反应：大。泌尿道刺激、消化道，骨髓抑制、脱发等。,鬼臼毒素衍生物 药物：依托泊苷、替尼泊苷： 机制：抑制DNA拓扑异构酶，干扰DNA的结构和功能，周期非特异性药，主要作用于S期和G2期。 临床：肺癌、睾丸肿瘤；恶性淋巴瘤；替尼泊苷对脑瘤有效 不良反应：骨髓抑制， 消化道反应。,西藏鬼臼（小檗科）,放线菌素D 机制：阻碍RNA多聚酶功能，阻止mRNA的合成。属周期非特异性药。对G1作用强。 药理：抗瘤谱窄，与放疗联用，可提高肿瘤对放射线的敏感性。 临床：恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤、骨骼肌肉癌及神经母细胞瘤等。 不良反应：
9、消化道，骨髓抑制。,三、干扰转录过程和阻止RNA合成药物,四、抑制蛋白质合成与功能的药物 1.微管蛋白活性抑制药 长春碱类 药物：长春碱（vinblastine,VLB） 长春新碱（vincristin,VCR） 长春地辛（vindesine,VDS） 长春瑞宾（vinorebine,NVB） 作用机制： 抑制有丝分裂；属周期特异性药，作用于M期；干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对G1期也有作用。,应用： 长春碱：急性白血病、恶性淋巴瘤、 绒毛膜上皮癌 长春新碱：儿童急性淋巴细胞白血病 长春地辛：非小细胞肺癌、恶性淋巴瘤等 长春瑞宾：小细胞肺癌 不良反应： 骨髓抑制、神经毒性消化道反应、脱发等。
10、,紫杉醇类 药物：紫杉醇（paclitaxel） 紫杉特尔（taxotere） 作用机制： 抑制细胞有丝分裂。 临床应用： 对卵巢癌和乳腺癌疗效好 对肺癌、食管癌、大肠癌、淋巴癌等有效 不良反应： 骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性、过敏反应,药物：三尖杉紫碱（harringtonine） 高三尖杉紫碱（homoharringtonine） 机制：抑制蛋白合成的起始阶段。周期非特异性药，对S期细胞作用明显。 临床：急性粒细胞白血病 急性单核细胞白血病及慢粒 恶性淋巴瘤 不良反应： 骨髓抑制、消化道反应、脱发,2.干扰核糖体功能药物-三尖杉生物碱类,3.影响氨基酸供应的药物 药物：L-天门冬酰胺酶 机
11、制：可水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞得不到供应，生长受抑制。 临床应用： 急性淋巴细胞性白血病 不良反应： 消化道反应、过敏反应,第三节 抗肿瘤药的存在问题和应用原则,一、抗恶性肿瘤药物-毒性反应 近期毒性： 骨髓抑制、消化道反应、脱发等。 在长期大量用药后，累及重要脏器。 远期毒性： 第二原发恶性肿瘤、不育、致畸。, 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX 肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类 肾和膀胱毒性：CTX、顺铂 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇,二、应用原则 （一）从细胞增殖动力学考虑：
12、1.同步化： 将作用于不同时相药物合用，多环节 杀灭瘤细胞 2. 募集作用： 交替使用周期特异性和非特异性药物,（二）从药物作用机制考虑： 联合应用不同作用机制药物提高疗效 （三）从药物的毒性考虑： 减少毒性重叠及降低药物毒性,（四）药物的抗瘤谱考虑： 尽量使用窄谱药物 （五）其他因素 药物代谢动力学： 病人的健康状况： 医生与医院的习惯：,思考题： 1.什么是多药耐药性 2.抗恶性肿瘤药的分类；药理作用机制；耐药性机制。 3.甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、氮芥、环磷酰胺、顺铂、丝裂霉素、喜树碱类、放线菌素、长春碱类、紫杉醇类的作用机制、适应证及主要不良反应。,祝大家复习好,取得优异成绩,
