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1、,镇 痛 药 analgesics, 疼痛： 痛感觉 痛反应-心血管、呼吸等 改变，情绪反应 疼痛源于伤害性刺激，也是多种疾病伴随的症状。 疼痛分类：躯体痛、内脏痛、神经痛。 躯体痛又分为： 急性痛（锐痛） 慢性痛（钝痛） 疼痛部位和性质是诊断疾病的重要依据。,疼痛产生的机理,外源性伤害性刺激使机体释放各种内源性的致痛因子，致痛因子通过刺激广泛分布于外周的神经末梢痛觉感受器，通过一系列的神经传导引起痛觉。,致痛因子来源,损伤细胞释放的K+、H+、5-HT、组胺等 损伤细胞释放的酶在外周合成PG、缓激肽等 外周感受器释放的P物质,疼痛的双重性,有 利 伤害刺激 警觉反应 医学诊断意义 不 利 意
2、识痛苦 功能紊乱 失眠 休克 运动功能障碍（肢体回缩 紧张固定）,疼痛分类, 镇痛药分类 中枢性镇痛药 剧痛（定位清楚） 解热、镇痛、抗炎药 钝痛（定位模糊）,镇 痛 药 analgesics 概念 作用于CNS，选择性抑制痛觉（通过作用于阿片受体），对其它感觉无影响，使意识保持清醒的药物(区别麻醉药)；同时还可缓解疼痛引起的不愉快情绪。 又称“麻醉性镇痛药” 特点：镇痛作用强大 有欣快感，反复应用易成瘾,管理：特殊管制，严格遵守“国际禁毒公约”和“中华人民共和国药品管理法”和“麻醉药品管理办法”。,镇痛药的分类,阿片生物碱类：吗啡、可待因、罂粟碱等。 人工合成镇痛药：哌替定、安那度、芬太尼、
3、美沙酮、镇痛新等。 其他类镇痛药：曲马多、布桂嗪、罗通定,阿片生物碱类镇痛药 opioids,吗啡 morphine,Morphine 是德国药师 Serturner 1806年 从 opium 中分离出来的； opium 是罂粟果的“浆汁”， Morphine “睡梦之神” （欣快感） 从opium 又提取甲基吗啡（可待因）、罂粟碱,1874年合成二乙酰吗啡即海洛因，现成为当今世界最主要的非法滥用（drug abuse）(成瘾性强于吗啡，脂溶性高于吗啡，镇痛作用是吗啡的4-8倍，世界毒品之王。）,罂粟花,大片罂粟,Institute of Clinical Pharmacology Cent
4、ral South University,(Raw opium),(Opium tincture),(Poppy),3种阿片类生物碱化学结构,构效关系,吗啡分子中有一些可被修饰的中心，如3位的羟基，6位的醇羟基，7、8位的双键和17位的环状叔氨基。吗啡3位的酚羟基的烷基化常导致镇痛活性的降低。如可待因(Codeine)和乙基吗啡的镇痛活性为吗啡的1/10，临床上主要用于镇咳。吗啡6位的醇羟基甲基化后称异可待因，镇痛作用强，但惊厥与毒性作用强，无药用价值。将吗啡的两个羟基酯化，可使分子脂溶性增加，更易透过血脑屏障进入中枢。其乙二酸酯称为海洛因（Herion），镇痛作用强于吗啡，经代谢转化后成为6
5、-乙酰吗啡，对受体有强激动作用，欣快感强，易成瘾。对吗啡一些基团的修饰，主要是通过影响溶解性及与受体结合的能力影响活性。,吸收：口服“首过效应”强，常皮下注射 分布：广，少量透过血脑屏障 （但中枢作用明显） 代谢：肝。主要代谢物 吗啡-6-葡萄糖苷酸 排泄：肾，少量乳汁排泄。 注意：可透过胎盘屏障。 孕妇、授乳妇禁用。,体内过程,掌 握,morphine,吗啡受体的发现,1962年，邹刚发现吗啡作用部位 1973年，提出并证实阿片受体 1974年，受体分离，找到其拮抗药 1975年，脑内存在相应的内源性配体，发现脑啡肽、内啡肽、强啡肽等,中枢第三脑室 周围灰质,镇痛机制：药物与脊髓胶质区、丘脑
6、、脑室及导水管周围灰质等部位的感觉神经突触前、后膜上的阿片受体结合，导致Ca2+内流减少，K+外流增多，使突触后膜超极化， 减少感觉神经末梢P物质释放，减弱或阻断痛觉传导，产生中枢性镇痛作用 。,内源性抗痛系统 脑啡肽神经元、脑啡肽、阿片受体,镇痛作用机制（吗啡）,镇痛特点： 效能高：对创伤急性锐痛有效。 强度高：皮下注射5-10mg 显著减轻疼痛 镇痛范围广：急性锐痛 慢性钝痛 绞痛 伴有镇静和欣快症状，意识清楚。,吗 啡,（一）中枢神经系统,镇痛：强大，对各种疼痛有效 （激动脊髓胶质区、丘脑、中脑导水管阿片-R） 镇静：消除紧张/恐惧/焦虑，有欣快感 （激动边缘系统、蓝斑核的阿片受体） 镇
7、咳：抑制咳嗽中枢/激动孤束核阿片受体 催吐：兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ） 缩瞳：激动中脑盖前核阿片受体 中毒指标：针尖样瞳孔,2.兴奋作用,1. 抑制作用 （三镇）,药理作用,小剂量：呼吸变慢而深 大剂量：呼吸慢而浅 机理：作用于脑干臂旁核的阿片受体，降低呼吸中枢对CO2的敏感性以及抑制延髓脑桥呼吸调整中枢。,cao,潮气量一次呼吸，呼入和呼出的量。,3、抑制呼吸：致死主要原因,呼吸频率可降至3 4次/分，需用中枢兴奋剂拮抗。,急性中毒：,人工呼吸、给氧； 拮抗药纳洛酮,抢 救,频率减慢，潮气量减少,抑制下丘脑的促性腺激素释放激素和促肾上腺皮质激素释放激素，使血浆ACTH（促皮质激素）、L
8、H（黄体生成素）、FSH（卵泡刺激素）降低。,4 、对内分泌-抑制,（二）对平滑肌作用,提高胃肠道平滑肌和肛门括约肌张力 肠管张力 ，胃肠推进性蠕动 便秘； 兴奋胆囊括约肌 胆囊压力 诱发 胆绞痛 兴奋膀胱括约肌 尿潴留 大剂量兴奋支气管平滑肌 诱发/加重哮喘（促进组胺释放） 抑制子宫平滑肌 ,对抗催产素作用 延长产程。,吗 啡,掌握,胆道：,Oddi括约肌收缩,胆道平滑肌收缩,胆内压,上腹不适 诱发胆绞痛,阿托品,（）,吗啡,胆绞痛：吗啡+阿托品,临床,平滑肌收缩 括约肌收缩 消化道：便秘 、止泻 a.延缓肠内容物通过 b.胃窦张力增加胃排空速度减慢 c.小肠静息张力增加 推进性蠕动减慢 d
9、.结肠张力增加 推进性蠕动减慢或消失 e.中枢抑制 便意迟钝,吗 啡,扩张全身血管 体位性低血压 颅内血管扩张 脑脊液增多，颅内压升高 机 理： 1 促组胺释放 降低中枢交感张力 抑制呼吸，体内CO2聚集 CO2 积蓄 脑血管扩张 颅内压增高,（三）心血管系统,吗 啡,四、抑制免疫功能 抑制HIV（人类免疫缺陷病毒）蛋白诱导的免疫反应。 -吗啡吸食者易感染HIV病毒。,一次给药后早期出现短暂的IL-1、IL-2、TNF- 、TNF- 和IL-10增加，随后出现持久下降，直到给药后48小时才恢复； 抑制NK细胞活性、抑制刀豆素A刺激T细胞增殖、抑制巨噬细胞吞噬功能。,严重的创伤、手术、烧伤等及晚
10、期癌痛。 内脏绞痛如胆绞痛、肾绞痛等，需与解痉药合用。 心梗引起的疼痛，血压不低可使用。 皮下注射5-10mg，显著减轻疼痛，作用持续6小时,吗啡临床应用,1.疼 痛,掌 握,分娩止痛禁用 ? 颅脑损伤禁用 ?,心源性哮喘 -急性左心衰竭引起肺水肿，导致呼吸困难。需强心、利尿、扩血管等综合治疗。,2. 心源性哮喘,机制：扩血管，降低外周阻力，心脏前负荷 (回心血量减少,有利于缓解左心衰竭和消除肺水肿)； 镇静，消除患者紧张情绪，降低氧耗； 抑制呼吸，降低中枢对CO2的敏感性，缓解急促的浅表呼吸。（呼吸由浅快变深慢） 注意：休克、昏迷及严重肺功能不全者禁用,吗啡,掌握,禁用于支气管哮喘,单纯性腹
11、泻。细菌感染者同时应用抗生素。,3. 止 泻,止咳作用强，但一般不用（成瘾！），用其甲基衍生物 可待因。,4.止 咳,吗 啡,1、治疗量 呕吐、便秘、排尿困难、体位性低血压、呼吸抑制,2、连续多次给药机体易产生耐受性和成瘾性,不良反应,掌 握,药物反复使用后，机体对药物反应强度递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。 产生的可能原因： 1.受体下调 2.受体磷酸化 3.受体下陷 4.G蛋白脱偶联 5.激活腺苷酸环化酶上调 6.孤啡肽生成增加 对抗阿片类药物作用。,耐 受 性,成瘾性 表现为躯体依赖性和精神依赖性，停药后出现戒断症状，甚至意识丧失，病人精神出现变态，有明显强迫性觅药行为等
12、。,戒断症状 停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，造成很大痛苦。,抗痛系统受体脱敏。内源性负反馈抑制阿片肽。,替代疗法 美沙酮或二氢埃托啡 单独或联合治疗， 6 7 天可基本脱瘾。联合应用，治疗期间情绪稳定，不出现戒断症状，且不易出现美沙酮或二氢埃托啡的依赖性。,成瘾的治疗,吗啡,症状：呼吸极度抑制，瞳孔极度缩小 （针尖样瞳孔）、血压下降、紫绀、少尿、体温下降，甚至呼吸麻痹。 纳洛酮，人工呼吸，输氧。,3. 过 量（急性中毒）,解救：,吗 啡,利尿药,呼吸抑制机理 降低呼吸中枢对CO2的敏感性，抑制脑 桥呼吸调整中枢； 治疗量下即有呼吸频率减慢，潮气
13、量降低，通气量减少。 急性中毒：呼吸频率可降至3 4次/分，需用中枢兴奋剂拮抗 呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因,中枢神经系统,镇 痛,各型剧痛,镇 咳,中枢性镇咳,呼吸抑制,吗啡致死 主要原因,其他,缩瞳（针尖样瞳孔） 恶心、呕吐 促进激素释放,外周神经系统,消化 系统,止泻,镇静、欣快,消除紧张、恐惧,便秘,平 滑 肌,尿潴留,诱发胆绞痛,延长产程、诱发哮喘,心血管系统,升高颅内压,体位性低血压,其他 免疫抑制作用,支气管哮喘、肺心病、颅脑损伤等，孕妇、哺乳期妇女禁用，产妇分娩痛禁用（抑制呼吸、延长产程）。新生儿、婴儿禁用。,禁 忌 症,掌 握,吗 啡,作 用： 镇痛作用=1/12吗啡
14、，镇咳作用=1/4， 镇静作用弱，抑制呼吸作用轻。可口服（区别吗啡） 用 途：中枢性镇咳、中等程度疼痛止痛。 注意：可致依赖性(成瘾性轻于吗啡),可待因 codeine (甲基吗啡),人工合成镇痛药,激动型阿片受体。镇痛效价低于吗啡，其他作用相当。因作用时间短，较少引起便秘和尿潴留。 临床应用 （1）镇痛 替代吗啡 （2）麻醉前给药和人工冬眠 （3）心源性哮喘 （4）用于分娩痛，但为避免影响胎儿呼吸，产前2-4小时内禁用。（能透过胎盘） 不影响子宫收缩，不延缓产程（区别吗啡）。,哌替啶（度冷丁dolantin）,掌握,与吗啡的比较,药理作用基本相似（稍弱）：镇静、镇痛、欣快、呼吸抑制、扩张血管
15、、免疫抑制，收缩支气管 差别：无明显止泻及引起便秘作用； 无镇咳作用； 无缩瞳作用； 不显著延缓产程，可用于分娩止痛（临产前2-4小时禁用/抑制新生儿呼吸）。,哌替啶与吗啡比较,缩瞳、镇咳、 对抗催产素,平滑肌作用,哌替啶,吗啡,有,无,强，长,弱，短,便秘 止泻,有,无,尿潴留,有,少有,强 度,高,低10倍,镇痛 、心源性哮喘,可 用,可 用,麻醉前给药 人工冬眠,不 用,可 用,阿法罗定（alphaprodine,anadol） 短效，皮下注射1020，5分钟起效，维持0.51小时，用于小手术镇痛。 芬太尼（fentanyl） 镇痛作用= 100倍吗啡 +氟哌啶 神经安定（松弛）镇痛术,神经安定镇痛术,氟哌啶有安定作用及增强镇痛作用，与强镇痛药芬太尼一起静脉注射，可使病人产生一种特殊麻醉状态（精神恍惚、活动减少、不入睡、痛觉消失），称为“神经安定镇痛术”。 用于外科麻醉，可进行某些小手术，如烧伤大面积换药，各种内镜检查及造影等；亦可作麻醉前给药，具有较好的抗精神紧张、镇吐、抗休克等作用。,美沙酮（methadone） 口服与注射同样有效； 作用与吗啡相似，主要是受体激动药，临床可用于镇痛； 其耐受性、依赖性产生较慢，戒断症状轻临床：镇痛；常用于脱毒（吗啡、海洛因） 理由：口服美沙酮后再注射吗啡不引起欣快感，也不出现戒断症状，使吗
