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1、,肿瘤标志物的临床意义,肿瘤中心 冯越,定义,肿瘤标志物是指伴随肿瘤出现，在量上通常是增加的抗原、酶、受体、激素或代谢产物形式的蛋白质、癌基因和抑癌基因及其相关产物等成分; 它是由肿瘤细胞产生和分泌，或是被释放的肿瘤细胞结构的一部分，它仅存在于肿瘤细胞内,还经常释放至血清或其它体液中, 能在一定程度上反映体内肿瘤的存在。,肿瘤标志物发展的3个阶段,第一阶段（19631978）是以Abelev和Gold分别发现AFP和CEA开始的癌胚性抗原阶段；,第二阶段（19791989）是美国Koprowski发现 CA19-9 以后，使糖链抗原成为肿瘤标志物研究内容，建立一系列特异性较强的肿瘤标志物CA系
2、列；,第三阶段（1990以后）是以肿瘤基因标志物成为当今研究的热点。,理想肿瘤标志物应具备的特征,特异性高,敏感性强,可信度高,稳定性强,肿瘤标志物的临床意义,有助于一些肿瘤的诊断， 为某种癌的诊断提供依据。 具有预测或监视肿瘤复发或转移的作用。 有助于评估治疗的效果。 预测预后。,一消化系统肿瘤标志物,原发性肝癌的特异性标志物是AFP, 患肝癌以后AFP基因又重新激活，合成了这一肝癌及胚胎性癌特异性较强的标记蛋白。血清AFP水平不仅有利于原发性肝癌的诊断，还是肝癌侵袭性和复发的预测指标。,1、肝癌的特异性标志物,根据AFP肝癌的诊断标准是：,AFP定量500ng/ml持续一个月以上. 凡SG
3、PT正常，AFP200ng/ml持续8周。并能排除妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎性肿瘤，即可诊断肝癌。,44%49%,AFP低持阳1年内肝癌出现率,（1）CEA：升高可见于消化道肿瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、胃癌等, 并随肿瘤分期的进展、癌细胞恶性程度的升高而逐步升高. 大量吸烟也有一过性升高的现象。其中以结肠腺癌升高为甚，所以CEA不是结、直肠癌的特异性抗原，是一种较广谱的肿瘤标志物。,2结、直肠癌相关标志物,用CEA做动态观察意义较大，如手术前增高，手术切除后恢复正常，再有升高者，要当心复发或转移的可能性。已确诊为结、直肠癌患者若手术后CEA增高提示复发的可能性极大. 研究表明, 血清CEA预
4、测复发转移比影像学及临床检查早68个月。 CA50；CA19-9；CA242；CA724。,3胰腺癌、胃癌相关标志物, CA19-9：亦称胃肠癌抗原。胚胎期间胎儿的胰腺、胆囊、肝、肠等组织存在这种抗 原，在正常人体组织中含量极微。消化道癌症 如胰腺癌、胆囊癌、胃癌病人血清中CA19-9 含量明显增高.CA19-9升高可见于胰腺癌、结 直肠癌、胃癌和肝癌，其中以胰腺癌患者升高 为甚，胰腺癌阳性率大于 75% 85%。正 常值 35u / ml. 大于70u/ml可作为胰腺癌 指标之一. 胰腺癌伴有淋巴结转移 CA 19-9 值明显高于无转移者, 说明胰腺癌患者CA19-9 含量变化与肿瘤组织的浸
5、润转移密切相关。,在胰腺癌患者手术后，化疗期间及化疗后，可定期测定血清 CA 19-9 的含量。总之，血清CA 19-9 检测对胰腺癌的诊断、预测有无转移、复发及疗效观察是目前最好的参考指标之 一. 对胆囊癌、壶腹癌也是有价值的标志物，可用来鉴别阻塞性黄胆性质，若是癌造成的一般大于 200u/ml。,CA19-9对胃癌的阳性率约61.9%. 大肠癌阳性率19%. 作为消化系统的肿瘤标志物CA19-9与CA-50有一定相似性., CA242,其抗原决定簇存在于黏蛋白上，为一种唾液酸化的糖。 在正常细胞含量很少，当细胞出现恶性增生时，其含量显著增加，尤其是消化道肿瘤，明显高于良性疾病，胰腺癌的敏感
6、性为 60%80%，特异性高于 CA19-9，优于其他血清标志物。正常人血清 CA242小于25 u/ml,正常人假阳性率为4% ., CA50,CA50是以唾液酸脂和唾液糖蛋白为主体成分的糖类抗原，在一般成熟组织中不存在，在多 种恶性肿瘤检出不同的阳性率， 遍布于结直肠、胃肠道、胰腺、胆囊、膀胱、子宫和肝脏等多种癌组织中，所以是一种广谱的肿瘤相关抗原，但在肝、胰和胃肠道肿瘤患者阳性率高达77%79%。正常血清CA50值为020u/ml。 CEA：对胃癌的敏感性为24.2%。,临床研究表明，诊断胰腺癌 CA19-9其敏感性最高为81.25%，CA242的特异性最高为89.96%，CEA 与CA
7、19-9特异性近似，均在 78%左右，上述标志物与 CEA联合测定可以明显提高阳性率。值得注意的是， 在中晚期胰腺癌中约有8%的病人3种标志物均在正常范围 .,我国学者在国内外首次发现了“MGAgs胃癌抗 原”,对胃癌有很高的特异性,在正常组织几乎不表达, 在胃癌组织中高表达.这种新的肿瘤抗原有显著的诊断价值. 经免疫组化染色证实,组织学阳性率 90,用于检测(PCR)胃癌血清中的 MGAgs, 阳性率70以上,比目前应用的同类方法高15.用于高危人群的现场普查,结果显示在血清中有高滴度或阳性 MGAgs 的群体可以检测到胃癌, 包括一些早期胃癌. 还发现 MGAgs 阳性的患者,5年癌变率达
8、30,而没 有MGAgs的患者很少癌变。,4食管癌相关标志物,食管癌相关特异性标志物尚在探索之中。但用 于诊断非小细胞肺癌的血清标志物CEA、SCC-Ag及Cyfra21-1 (细胞角质蛋白19片段)用于食管癌的检测，取得有意义的结果。研究表明早期肿瘤体积较小，三种肿瘤血清标志物总体水平较低,晚期者较高.CEA、SCC-Ag及 Cyfra21-1 的水平与食管癌的病理分期呈正相关，应用于食管癌的诊断和预后判断及随访，具有一定 的实用价值,其中尤以 SCC-Ag和Cyfra21-1相关性更好。,肿瘤越晚、越大、浸润越深,肿瘤组织坏死和凋亡后溶解释放到血液中的标志蛋白就越多.食管癌手术后这些标志物
9、高于正常值的患者可能预后不佳.由于这些标志物在早期食管癌的表达量很低,平均水平稍高于健康人群,故不便于据此作出早期诊断.这三种标志物不具有特异性,最终确诊食管癌应通过细胞学或病理诊断。,二生殖泌尿系统肿瘤标志物,1. 前列腺癌标志物,PSA自1980年作为前列腺癌标志物应用于临床以来,在前列腺癌的诊断和治疗方面发生了戏剧性变化,使前列腺癌诊断年龄年轻化, 年龄 70岁的前列腺癌病人明显增加;使早期局限性前列腺癌的发现率明显增加;前列腺癌根治手术的比例大幅提高23倍,前列腺癌根治术后无复发和无转移生存率提高。, 前腺癌特异性标志物PSA,正常情况下,PSA是由前列腺上皮细胞分泌产生的一种丝氨酸蛋
10、白酶,是一种糖蛋白,直接分泌到前列腺导管系统内.其正常功能是邦助精液凝块水解液化,与男性生育力有关.正常的前列腺导管系统周围环绕存在着一种血 -上皮之间的屏障, 避免了前列腺上皮产生的PSA直接进入血液之中,从而维持了血液中PSA的低浓度。,一般认为，血清PSA小于4.0 ng/ml为正常，PSA 大于10ng/ml 则患前腺癌的危险性增加。当前列腺发生癌时就破坏了血上皮之间的屏障，而癌分泌的PSA亦多了，致使PSA直接进入血内，癌的恶性程度越高，对于正常前列腺组 织破坏越大，血清中PSA越高。,前列腺癌根治术后无瘤状态的金标准是PSA为零.血清中的PSA几乎全部是由前列腺上皮细胞产生的,前列
11、腺癌根治术切除全部前列腺组织,血清中PSA会在个月内下降为零. 前列腺癌术后血清中 PSA 的半衰期为 33h. 据此计算, 如果例患者术前PSA为20ng/ml, 术后 12 天就应该检测不到 PSA; 术前若为10ng/ml,则需要10天; 术前若为4ng/ml, 则需要8天。, 前列腺非恶性病变PSA升高,前列腺炎症、前列腺增生、急性尿潴留、前列 腺按摩等可使 PSA 增高,当致病因素消除后,约一个月趋于正常. 直肠指诊后血清PSA可增高 1倍,膀胱镜检查后可增高4倍,前列腺穿剌活检或经尿道前列腺电切后可增至5357倍.正常状态下的射精也可使PSA增高. 对进行肛诊检查的病人,应在检查后
12、一周方可进行PSA检测,前列腺活检穿剌后至少6周才能做血PSA的检测.癌症所造成的 PSA升高是持久性的,且随着肿瘤的发展而持续不断的升高。, 如何区分良性和恶性的PSA升高,游离态PSA（fPSA）的应用 在前列腺增生和前列腺癌的 PSA 水平 在410 ng/ml时较大部分重叠，在这个 所谓灰色区域难以根据 PSA 水平来区分 前列腺增生和前列腺癌。,PSA在血清中以游离态和结合态的形式存在， 游离 PSA 是指游离在血浆中不被结合那部分PSA,表示为fPSA;血清总PSA以tPSA表示. fPSA浓度在癌症中低于良性增生患者.临床上就是应用这个差异, 从良前列腺增生病人中,将早期前列癌筛
13、检出来. 应用 fPSA/tPSA 比值来辅助鉴别前列腺癌和良性增生.比值0.16患前腺癌的可能性极高.即fPSA的百分比低,提示患前列腺癌的可能性高.,研究表明, fPSA 水平在血清中不稳定fPSA/tPSA比值分布较离散,两者相关性不显著,难以根据fPSA/tPSA比值来筛查和诊断前列腺癌. 而结合PSA(cPSA)和tPSA相关性好。前列腺操作对cPSA的影响弱于对 tPSA的影响.前列腺体积对cPSA的影响也弱于对tPSA的影响.cPSA是诊断前列腺癌的较理想指标.在 tPSA10ng/ml, cPSA / tPSA 0.78对前列腺癌诊断的敏感性为97.8%,特异性95.8%.,P
14、SA密度,PSA密度指血清PSA的浓度与前列腺体积的比值,前列腺的体积可用B超法测定.一个前列腺体积不大而血清PSA水平却是中等程度的病人,往往有前列癌的可能.而同样数值的PSA对于一个前列腺体积较大的病人,这可能仅仅是良性前列腺增生. PSA密度小于或等于0.15时一般不会有恶性病变存在, 但大于0.15时,患前列腺癌的危险性增高。,PSA速度,研究表明,人随着年龄的增加 PSA 每年增长小于0.75 ng /ml,一般不会患有前列腺癌.大于0.75 ng/ml 则患前列腺癌的危险性增加.据研究对前列腺癌患者术前PSA增长速度在1年内大于2ng/ml、前列腺癌切除或放疗后提示复发的患者中,P
15、SA倍增时间3个月与死亡风险增高相关。,新近有研究结论认为 0.75 ng / ml 年的PSA速率界值的确对于60岁以下的男性定得过高， 将会导致相当一部分前列腺癌漏诊。 PSA 速率高于0.5ng/ml 年的男性患前列腺癌的危险更高,应当密切随访。,2卵巢癌相关标志物,CA125是卵巢癌的一种相关抗原:主要用于检测、鉴别妇科肿瘤，有60% 80% 卵巢癌为阳性显示,其中浆液性腺癌较黏液性腺癌升高为甚, 正常妇女CA125 血清含量，最低 5U/ml，最高38U/ml，35U/ml为临界值。CA125可随病情加重而增高， 极度升高大于 1000U / ml 为卵巢晚期腺癌，根治后CA125可
16、恢复正常。,手术后如 CA125 浓度未恢复到正常范围，应考虑残留肿瘤。手术后再度升高（大于 65U/ml）则认为肿瘤复发。单纯CA125升高后，将出现肿瘤是无可置疑的。从开始CA125升高至临床或影像学发现肿瘤，时间是39个月，长者可达12年。但有12% 正常人，6% 非肿瘤性疾病有增高表现。,最新研究表明晚期卵巢癌患者获得临床缓解后，维持化疗前血清 CA 125基线水平对疾病复发危险有很高的预测价值, CA125 水平10 U/ml 的患者无病生存期(PFS)较长。卵巢癌术后在化疗3个疗程后CA125是否降至正常是判断病程进展及预后的重要标志.,正常情况下子宫内膜、输卵管及腹膜都能有微量 CA125 生成。 子宫内膜异位症、月经期CA125 也有轻度升高，合并腹膜炎、胸膜炎以及肝硬化的病人也出现类似结果，在寻问病史及采血时间上要尽量去除这些混杂因素。 卵巢癌中如含有胚胎性腺癌及卵黄囊瘤成分则 AFP 增高；
