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1、化学药品杂质谱研究及控制,王震 2013-7-22,目录,一、基本概念 二、杂质研究的重要地位 三、杂质研究的基本要求及研究思路 四、杂质对照品的使用 五、药品质量标准中杂质的命名 六、复方制剂杂质控制的思考内容 七、化学药品杂质的药理毒理问题,一、基本概念,杂质（foreign substance）：是指药物在生产或贮藏过程中引入的，无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人健康有害的物质。任何影响药品纯度的物质都是杂质。 杂质谱（Impurity Profile）：是药品中有机杂质起始原料、中间体、降解产物如水解、氧化、开环、聚合等反应产物、副产物、聚合物、异构体、多晶型杂质）、无机杂质
2、（阴离子、阳离子、金属催化剂、过滤介质、活性炭）、有机挥发性化合物（各种溶剂）、其他杂质、外来物质的总称。 有关物质(Related Substance) ：是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。 无机杂质（Inorganic impurities ）：是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。 异构体（isome
3、r）：分子组成相同、 但结构和性质不同的两种或多种化合物之一。异构体的构型由D 或L表示。,一、基本概念,残留溶剂 (Residual solvent) ：在原料药、辅料以及制剂生产中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机挥发性化合物。在原料药合成工艺中，选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如晶型、纯度、溶解速率等。 重金属( Heavy metals) ：指比重大于5的金属，目前列入重金属的为10种金属元素是铜、铅、锌、锡、镍、钴、锑、汞、镉、铋和类重金属砷。,重金属危害,Qualification(界定)：是获得和评价与研发新药相关的杂质的数据的过程，这些数据用于建立新药的安全阈值
4、（水平），单个的或一些已确定的杂质的含量在这个阈值下可以确保药品的生物安全性。 Reporting threshold 或 Reporting level (报告阈值或报告水平）：新药注册时杂质应被报告的限度。 Identified threshold (鉴别阈值）：新药注册时杂质应被鉴别的限度。 Qualificated threshold (界定阈值）：新药注册时杂质应被界定的限度。,药物晶型 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象
5、(polymorphism)。 降解产物degradation product 有机化合物在辐照或化学试剂作用下引起分解或产生化学反应，形成较小分子的过程称为降解，降解生成的物质称为降解产物。 前体药物（prodrug） 也称前药、药物前体、前驱药物等，是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质，这一过程的目的在于增加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的毒性和副作用。目前前体药物分为两大类：载体前体药物(carrier-prodrug)和生物前体(bioprecursor)。此外农药中也有许多前体药物。,代谢物：亦称中间
6、代谢物。指通过代谢过程产生或消耗的物质，生物大分子不包括在内。生物大分子的前体及降解产物是真正的代谢物。代谢过程中在酶作用下生成或转变的小分子化合物也称作代谢物。 抗代谢物（Antimetabolite）:指化学结构与天然代谢产物相似的化合物，在代谢反应中能与正常代谢产物相拮抗，减少正常代谢物参与反应的机会，抑制正常代谢过程。,结晶水crystal water 释一: 又称结合水。结晶水是结合在化合物中的水分子，它们并不是液态水。很多晶体含有结晶水.但并不是所有的晶体都含有结晶水。溶质从溶液里结晶析出时，晶体里结合着一定数目的水分子，这样的水分子叫结晶水。在结晶物质中，以化学键力与离子或分子相
7、结合的、数量一定的水分子。例如,从硫酸铜溶液中结晶出来的蓝色晶体,含有5个结晶水,其组成为CuSO45H2O。 释二:在晶体物质中与离子或分子结合的一定数量的水分子 。又称结合水。例如五水合硫酸铜（分子式CuSO45H2O )晶体中就含有 5个结晶水。 释三:在矿物晶格中占有确定位置的中性水分子H2O；水分子的数量与该化合物中其他组分之间有一定的比例。如石膏CaSO42H2O、胆矾CuSO45H2O、苏打Na2CO310H2O，分别表示其中含有2、5、10分子的结晶水。由于在不同的矿物的晶格中，水分子结合的紧密程度不同，因此结晶水脱离晶格所需的温度也就不同，但一般不超过600。通常为10020
8、0。当结晶水逸出时，原矿物晶格便被破坏；其他原子可重新组合，形成另一种化合物。,二、杂质研究的重要地位,保证药品安全有效是研发及评价所要遵循的基本原则 杂质研究是药学研究（CMC）的重要内容，同时也直接涉及到药品的安全有效性 药理活性或毒性杂质安全性 普通杂质，控制纯度有效性,二、杂质研究的重要地位,三、杂质研究的基本要求 及研究思路,1.相关技术指导原则 2.杂质谱分析 3.杂质谱研究检查方法 4.杂质谱分析方法验证 5.确定合理的杂质限度 6.超过目标限度时的考虑 7.仿制药杂质研究的特点 8.杂质研究与其它研究工作的关系,1、相关技术指导原则,1）化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指
9、导原则征求意见稿 2013.02.06 征求意见 2）药物相互作用研究指导原则 2012.05.15 3）药物代谢产物安全性试验技术指导原则 2012.05.15 4）新药用辅料非临床安全性评价指导原则 2012.05.15 5）手性药物质量控制研究技术指导原则 2012.03.23 6）已上市中药变更研究技术指导原则（一） 2011.12.08,1、相关技术指导原则,7）化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 2007-08-23 8） 化学药物稳定性研究技术指导原则 2007-08-23 9）化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则 2007-08-23 10)化学药物残留溶剂研究技术
10、指导原则 2007-08-23 11)化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 2007-08-23 12).化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 2007-08-23 13).化学药物制剂研究技术指导原则 2007-08-23 14).化学药物杂质研究技术指导原则 2007-08-23,1、相关技术指导原则,15).质量标准建立的规范化过程技术指导原则； 16).ANDAs：Impurities in Drug Substances，FDA 17).ANDAs：Impurities in Drug Products，FDA 18).Q2A Text on Validation of
11、Analytical Procedures 19).Q2B Validation of Analytical Procedures：Methodology 20).Q3A (R) Impurities in New Drug Substances 21).Q3B (R) Impurities in New Drug Products 22）.美国FDA分析方法验证指南 23).仿制药的晶型研究技术指导原则,2、杂质谱分析,1、药典中杂质分析：根据最新国际药典，认真分析其中有关物质、残留溶剂、晶型、异构体、旋光度、重金属、干燥失重等项目。 2、原料药合成工艺分析：根据合成工艺，确定起始原料、中间
12、体、副产物、催化剂、所使用的溶剂进行杂质归属，注意所有阶段均需要样品（供试品、对照品）。 通过不同结晶方式试验可能产生的晶型。 3、原料药结构分析：通过原料药化学结构式，分析手型碳原子个数，进而确定可能的异构体种类。 根据官能团推测可能降解的结构。 4、原料药稳定性分析：通过强制降解试验来分析产品中潜在的降解产物。 可考察样品在一定的酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物。对于固体原料药，需分别考察在固体和溶液状态下的降解产物。必要时，可以根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解试验。观察分析外观、有关物质、熔程、干燥失重变化情况。 5、制剂处方工艺分析：分析主药、辅料杂质谱，分析主药
13、及辅料是否有相互作用，制剂在光热湿酸碱环境中的稳定性。 通过上述方法对杂质谱进行归属。,3、杂质谱研究检查方法,检测波长的选择 a. 对产品中可能存在的杂质（合成原料、中间体、副产物以及降解产物）的紫外吸收特性进行研究。 - 已知杂质的紫外吸收特性可采用对其流动相溶液直接进行扫描的方法考察; - 未知杂质（如未知降解产物等）可通过二极管阵列检测器考察其紫外吸收情况。 b. 根据各主要杂质及主成分的紫外吸收特性，选取响应值基本一致的波长作为有关物质的检测波长。 若对不同杂质难于找到均适宜的检测波长： - 可选择在不同波长下分别测定， - 或采用加校正因子的主成分自身对照法。,在杂质研究和检查之前
14、: - 对所有主药的理化性质、稳定性影响因素等进行较详细的文献调研或进行必要的预试验; - 结合处方筛选和工艺研究的结果; - 了解各处方中主药的稳定性情况; - 掌握各主药杂质产生的原因及主要的降解产物; - 明确在处方条件和生产工艺中不同成分是否存在相互作用; - 辅料是否影响主要成分的稳定性等。,在此研究或调研的基础上: - 对稳定性较差或在生产制备过程中容易降解的主药成分采用恰当的方法进行重点研究和检查，并对杂质峰进行必要的归属。 如处方中的对乙酰氨基酚在制粒过程中容易降解，产生有毒性的对氨基酚，所以应该对已知降解产物对氨基酚的检查作为已知杂质严格的控制。 - 对处方中较稳定成分的杂质
15、可视研究结果不作为重点检查对象。 如处方中的愈创木酚甘油醚（该成分非常稳定，在制剂的生产和储存条件下一般不降解）一般可不要求质量标准中对其杂质进行检查。,如果主药以及各降解产物的色谱行为相差较大，可以选择两种或两种以上的色谱条件分别检查不同的降解产物，并分别对这些色谱条件进行详细完整的方法学验证， 在测定条件方面，应该保证主药在检测波长条件下与各降解产物均能较好分离，并具有较好的检出限和定量限。,4、杂质谱分析方法验证,指导原则 药品质量标准分析方法验证 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则 药物稳定性试验指导原则 缓释、控释制剂指导原则 微囊、微球与脂质体制剂指导原则 细菌内毒素检
16、查法应用指导原则,目的：证明所采用的分析方法适合于相应的检测要求 效能指标：评价分析方法的尺度 效能指标包括: 精密度, 准确度, 检测限,定量限,选择性, 线性与范围, 耐用性,(1)准确度（Accuracy）： 概念：测量值与真实值接近的程度 表 示: 回收率 测定方法：回收试验+加样回收试验 操作方法：根据供试品的定量限与质量标准中该项目的限度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份（例如某项目的限度为0.2%，则可分别配制该杂质浓度为0.1、0.2和0.3的杂质溶液），分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率，并计算9个回收率数据的相对标准差（RSD）。 可接受的标准：各浓度下的平均回收率均应在80%-120%之间，如杂质的浓度为定量限，则该浓度下的平均回收率可放宽至70%-130%，相对标准差应不大于10%。,(2)精密度（Precision ）： 定 义: 同一样品多次测量值之间相互接近的程度 表 示：标准偏差(s),
