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1、人类遗传病与出生缺陷,云南省第一人民医院遗传诊断中心 张杰,提 纲,出生缺陷 出生缺陷的范畴与原因 出生缺陷诊断及预防 遗传性疾病 遗传性疾病分类 遗传性疾病的诊断和预防,一 出生缺陷（birth defect）,也称为先天畸形，是患儿在出生时即在外形或体内所形成的（非分娩损伤所引起的）可识别的结构或功能缺陷。 是由于先天性、遗传性和不良环境等原因引起的出生时存在的各种结构性畸形和功能性异常的总称。,出生缺陷的范畴,包括形态上的畸形(如脊柱裂) 细胞的异常(如先天性白血病) 染色体异常(如21-三体综合征) 分子的异常(如苯丙酮尿症) 精神、行为等方面的异常,出生缺陷的分类,根据特点分为:变形
2、缺陷，裂解缺陷，发育不良，畸形缺陷。 根据严重程度分为:重大和轻微的缺陷;重大缺陷指需进行较复杂的内科、外科及矫形处理的出生缺陷.,出生缺陷的原因,遗传因素：染色体病最多见，包括染色体数目及结构异常。 可由父母一方染色体异常遗传引起，亦可由亲代的生殖细胞染色体畸变引起。,出生缺陷的原因,遗传因素：染色体外观正常，但基因发生突变，由单个基因突变引起的疾病叫单基因病。 其遗传方式可分为常染色体显性或隐性遗传、性连锁显性或隐性遗传等。,出生缺陷的原因,遗传因素：多基因遗传病，表现从轻到重的连续过程，病情越重说明有越多的基因缺陷；有累加效应； 常有性别差异如足内翻多见于男性，腭裂多见于女性。,出生缺陷
3、的原因,环境因素和遗传及共同作用： 宫内：营养因素、微生物感染、不良嗜好、心理因素等； 宫外：职业因素、物理化学因素、环境类雌激素、次生环境（城市建筑、工业污染等）等； 致畸率于暴露的时间有关,出生缺陷的原因,致畸率与暴露的时间有关：,出生缺陷的原因,致畸率与暴露的时间有关：,出生缺陷的原因,致畸率与暴露剂量、毒性及个体敏感性有关 广岛原子弹事件使存活孕妇中28%流产、25%畸形，25%出生一岁内死亡; 反应停使大量的海豹儿出生;,常见的出生缺陷,一、神经管缺损 脊髓裂（myeloschisis）、脊柱裂（spina difida） 无脑畸形（ancncephalus）,各 种 类 型 脊 柱
4、 裂 示 意 图,位于腰骶部，外面有皮肤覆盖着，脊髓和脊神经通常是正常的，没有神经症状。,隐性脊柱裂（spina bifida occulta）,隐性脊柱裂,脊膜突出（meningocele),缺损涉及一两个脊椎，脊膜就从这个孔突出，在表面能看到一个用皮肤包着的囊。,无脑畸胎(anencephalus),神经管的头部没有合拢， 出生时脑是一块露在外 面的变性组织。这种缺 损几乎总是通连到一个 颈部开放的脊髓。,头部具有特别的外观： 眼向前突出 没有颈部，脸面和胸部的表面处在一个平面上。 由于这种胎儿缺少吞咽的控制机构，所以妊娠最后两个月的特点就是羊水过多。,二、先天性心脏病 胎儿时期心脏血管发
5、育异常而致的畸形疾病，是少年儿童最常见的心脏病。 近年来，心血管外科进展迅速，绝大多数先天性心脏大血管畸形均能得到矫治，成功率逐步提高。,先心病的病因 多基因遗传所致的先心病（此类患者以心血管畸形为唯一的临床异常） 染色体畸变所致先心病 单基因遗传的先心病,先心病常见类型 房间隔缺损（atrial septal defect） 室间隔缺损（ventricular septal defect） 法洛氏四联症（tetralogy of Fallot）,房间隔缺损（ASD）,原始心房间隔出现异常，左右心房之间仍残留未闭的房间孔。,室间隔缺损（VSD）,室间隔在胚胎期发育不全，形成异常交通，在心室水平
6、产生左向右的血流分流，它通常是单独存在，但也可是某种复杂心脏畸形的组成部分。,法洛氏四联症,大血管圆锥动脉干转位的发育畸形，主要缺陷包括肺动脉狭窄、室间隔缺损，升主动脉骑跨 及右心室肥厚。,出生缺陷诊断与预防,出生缺陷的“三级预防”策略: 一级预防是指防止缺陷儿的发生，包括婚前检查、遗传咨询、孕前保健。 有计划、有准备、科学指导下选择最佳的年龄、身心状态、优良的环境妊娠。,出生缺陷的一级预防,婚前检查:识别严重的遗传性疾病，根据遗传规律，推算下一代发病的风险，提出可以结婚，但限制生育、禁止生育的咨询指导。 指定的传染病，在传染期内应暂缓结婚； 有关的精神病在发病期内，暂缓结婚；攻击性精神病禁止
7、结婚；,出生缺陷的一级预防,遗传咨询:由医学遗传的专业人员或医师，对咨询者提出的家庭中遗传性疾病的发病原因、遗传方式、诊断、预后、复发风险率、防治等问题予以解答，并提出婚育医学提议。 适应于：未进行婚前检查或下列情况的夫妻。,出生缺陷的一级预防,遗传病或先天畸形的家族史或生育史; 子女有不明原因智力低下； 不明原因的流产、死胎、死产或新生儿死亡； 孕期接触不良因素或患有某些慢性病; 常规检查或常见遗传病筛查发现异常; 多年不育、高龄或其他情况。,出生缺陷的一级预防,孕前咨询: 检查、评估能否近期妊娠 提供孕前的指导 提供妊娠相关的知识,出生缺陷的二级预防,二级预防是指减少缺陷儿的出生，主要是在
8、孕期通过早发现、早诊断和早采取措施，以预防出生缺陷儿的出生。 包括产前筛查、产前诊断。,出生缺陷的二级预防,产前筛查：通过简便、经济、微创的方法，从孕妇群体中发现孕育某些先天畸形和遗传性疾病胎儿的高危孕妇，获得发病风险的估计。 常用指标：PAPP-A/- HCG、AFP/- HCG,出生缺陷的二级预防,早孕期筛查 游离-HCG、PAPP-A是早孕期生化筛查最好的指标 NT是独立的早孕期筛查指标 游离-HCG+PAPP-A+NT可以检出85%的胎儿染色体异常,出生缺陷的二级预防,中孕期筛查 血清AFP+游离-HCG 可以检出60%的胎儿染色体异常,出生缺陷的二级预防,产前诊断(prenatal
9、diagnosis) 又称宫内诊断，是指在胎儿出生前用各种方法诊断胎儿是否患有某种遗传病或先天性疾病的一种手段，是由人类细胞遗传学、分子遗传学、生物化学和临床医学紧密结合的一门学科。,母血胎儿游离DNA检测,采取孕妇静脉血，利用新一代DNA测序技术对母体外周血浆中的游离DNA片段进行测序，并将测序结果进行生物信息分析，从而检测胎儿是否染色体疾病甚至单基因遗传病。 理论依据：母体血浆中含有胎儿游离DNA，胎儿染色体异常会带来母体中DNA含量微量变化，通过深度测序及生物信息可分析检测到该变化,新的问题,母血胎儿游离DNA检测进入医疗市场的准入 利用新技术进行不规范检测,二 遗传性疾病,遗传性疾病是
10、由于遗传物质改变所导致的疾病,简称遗传病 遗传病种类繁多，已知有2万多种，其中表型和基因都明确的遗传病有3500多种 总体缺乏有效治疗方法，存活患儿常伴有智力低下及体格残疾 预防极为重要,遗传物质,染色体 (46, XY/46, XX) chromosome DNA双螺旋结构 基因组 human genome 30亿个碱基对, 组成约3万个结构基因,线粒体DNA Mitochondrial DNA 16569bp双链闭环结构 编码13种蛋白质（呼吸链复合物的亚单位），22种tRNA 2种rRNA,遗传性疾病分类,染色体病（chromosomal disorders） 单基因遗传病(monoge
11、nic diseases) 多基因遗传病(polygenic diseases) 线粒体基因遗传病（mitochondrial diseases） 基因组印记(genomic imprinting),染色体病,由于先天性染色体数目或结构异常所导致的疾病。 染色体病约有120余种 染色体异常占早期自发性流产儿的50%，占死产婴0.8,占新生儿死亡的0.6，占新生活婴0.51。,染色体病的危险因素,母亲受孕时年龄过大 放射线辐射 病毒感染 化学污染 遗传因素,染色体病类型,数目异常 增多 如：Down Syndrome, 21-三体 减少 如：Turner Syndrome, 45, X0 结构异
12、常 缺失、易位、倒位、插入、环状染色体、等臂染色体,常染色体病 (Autosomal chromosomal disease) 如：Down Syndrome, 21-三体 性染色体病 (Sex chromosomal disease) 如：Turner Syndrome, 45, X0,染色体病特点,静止病程 多种先天畸形（包括外貌、皮纹、内脏、骨骼、外生殖器等） 原因不明的智力运动障碍 体格发育异常（矮小、巨大) 青春期发育延迟 （原发性闭经） 畸形或死胎家族史,单基因遗传病,由单个基因突变所致的遗传病 目前报道已达数千余种，每种疾病的发病率非常低。 云南省常见的三种单基因遗传病为地中海贫
13、血，G6PD缺乏症，苯丙酮尿症。 在一对基因中只要有一个致病基因存在就能表现性状称显性基因，一对基因需2个基因同时存在病变时才能表现性状称隐性基因,单基因遗传病遗传方式,常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance） 常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance） X连锁隐性遗传（X-linked recessive inheritance） X连锁显性遗传（X-linked dominant inheritance ） Y连锁遗传（Y-linked inheritance ）,常染色体显性遗传家系特点,父母一方有病，子女有
14、50风险率 父母双方有病，子女有75风险率 男女发病机会均等,常染色体隐性遗传家系特点,父母各自带1个致病隐性基因 患者为纯合子 同胞中25%发病，25%正常，50%为携带者 近亲婚配发病率增高,X连锁隐性遗传家系特点,男性患者与正常女性婚配，男性都正常，女性都是携带者 女性携带者与正常男性婚配，男性50%是患者，女性50%为携带者,X连锁显性遗传家系特点,患者双亲之一是患者，男性患者后代中女性都是患者，男性都正常,Y连锁遗传家系特点,Y连锁遗传致病基因位于Y染色体上，只有男性出现症状，由父传子,多基因遗传病概念,多基因遗传病是通过两对以上致病基因的累积效应及环境因素共同作用所致的遗传病 其遗
15、传效应亦受不良环境因素的影响 与单基因遗传病相比，多基因遗传病不是只由遗传因素决定，而是遗传因素与环境因素共同起作用,线粒体基因遗传病的概念,人类细胞中有一部分DNA存在于细胞浆内，称为线粒体DNA，按母系遗传 基因突变为一组较为独特的遗传病 已发现60余种疾病与线粒体基因突变或线粒体结构异常有关,线粒体DNA遗传病家系图,母系遗传，母亲传给子代，不论男女，不会由父亲传给子代,基因组印记的概念,基因根据来源亲代的不同而有不同的表达 控制某一表型的一对等位基因因亲源不同而呈差异性表达，即两条等位基因如皆来自父源或母源则有不同的表现形式 基因组印记还影响某些遗传病的表现度、外显率等,遗传性疾病的诊
16、断,病史 体格检查 实验室检查 遗传咨询,病史,全身检查，家系调查和家谱分析 记录母亲妊娠史 详细询问母亲孕期用药史及病史,体格检查,头面、耳位、眼距，眼裂，鼻翼、唇腭裂和高腭弓，上下部量、指距、乳间、脊柱、胸廓异常，关节活动、皮肤和毛发色素，手纹，外生殖器 黄疸、肝脾肿大和神经系统症状 特殊汗味、体味或尿味,实验室检查,染色体核型分析 荧光原位杂交（FISH） 基因芯片技术 DNA分析 生物化学测定,21-三体综合征的临床表现,特殊面容：眼距宽、眼裂小、眼裂外侧上斜、塌鼻梁、舌大外伸、高腭弓、耳小低位、耳廓畸形； 智力低下,IQ 3570；体格发育迟缓，骨龄落后。,21-三体综合征的临床表现,手宽厚、指短、小指内弯，第一、二脚指间距宽。 皮肤纹理：通贯掌，第五指单一指间褶。 3040伴先天性心脏病,21-三体综合征的诊断,21-三体型：占95%, 核型为 47 XX（或XY） +21;双亲细胞核型正常 易位型：占3%4%, 如：46XX, -14, +t (14q；21q);亲代中有14/21易位染色体携带者 嵌合型 ：
