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1、肿瘤靶向治疗与 产品分析,2019/2/27,恩度让生命跨得更远,第2页,抗肿瘤药品市场的巨大潜力,资料来源:IMS Health，中信建投证券研究所,2019/2/27,恩度让生命跨得更远,第3页,抗肿瘤药品市场结构及其变化趋势,到2010年，分子靶向药物的市场份额将突破40%!,资料来源:CA.Cancer.J.Clin ，中信建投证券研究所,图三、 全球抗肿瘤药物市场结构(2004),2019/2/27,恩度让生命跨得更远,第4页,肿瘤治疗新手段分子靶向药物,肿瘤分子靶向治疗：在肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些
2、靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。,2019/2/27,恩度让生命跨得更远,第5页,肿瘤治疗新手段分子靶向药物,资料来源:Clin.Cancer.Res，中信建投证券研究所,2019/2/27,恩度让生命跨得更远,第6页,肿瘤治疗新手段分子靶向药物,资料来源:Int.Arch.Allergy.Immunol，中信建投证券研究所,1997年11月,美国FDA批准Genentech公司的Rituximab（美罗华、利妥昔单抗)用于治疗某些非霍奇金淋巴瘤 （NHL）,真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。自1997年来，美国FDA批准已用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十数种
3、，并取得了极好的社会与经济效益。,2019/2/27,恩度让生命跨得更远,第7页,理想的分子靶向药物,高亲合力,高通透性,高特异性,高同源性,高稳定性,理想的靶向药物,2019/2/27,恩度让生命跨得更远,第8页,分子靶向治疗的难题,寻找特异性靶点,肿瘤诊断,癌基因突变,人源化,分子靶向治疗的难题,2019/2/27,恩度让生命跨得更远,第9页,主要靶向治疗药物在中国的上市时间,2000,2001,2002,2003,2004,2005,2006,2007,美罗华 MabThera,希罗达 Xeloda,赫赛汀 Herceptin,格列卫 Glivec,易瑞沙 Iressa,特罗凯 Tarc
4、eva,爱必妥 Erbitux,2019/2/27,恩度让生命跨得更远,第10页,肿瘤靶向治疗的概念,靶向治疗（targeted therapy）：针对细胞受体、关键基因和调控分子等特异性位点（靶标）的治疗从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。,2019/2/27,恩度让生命跨得更远,第11页,2005年肿瘤临床11大进展（ASCO）,1、曲妥珠单抗可降低HER-2阳性乳腺癌复发率 2、术后化疗可提高早期肺癌患者生存率 3、术后化疗可降低结直肠癌的复发率 4、贝伐单抗可延长晚期肺癌患者生存率 5、贝伐单抗可改善结直肠癌患者生存率 6、疫苗可有效预防HPV感染,2019/2/27,恩度让生命跨得更远,第1
5、2页,2005年肿瘤临床11大进展（ASCO）,7.Lenalidomide可减少骨髓增生异常综合征患者遗传异常和输血次数 8.化疗可改善胃癌患者生存率 9.替莫唑胺治疗恶性胶质瘤有效 10.40岁以下人群皮肤癌发病率升高 11.很多肿瘤患儿成年后存在明显健康问题,2019/2/27,恩度让生命跨得更远,第13页,肿瘤靶向治疗的应用与特点,靶向治疗的应用 目前主要为非小细胞肺癌、大肠癌 、乳腺癌、白血病、淋巴瘤等； 靶向治疗的特点 靶向性和非细胞毒性； 调节作用和细胞稳定性作用； 毒副作用相对少而轻； 与常规化疗、放疗合用有更好的效果。,2019/2/27,恩度让生命跨得更远,第14页,内科治
6、疗的新靶点,1、抗EGFR单克隆抗体 美罗华(淋巴瘤)、赫赛汀(乳腺癌)、C225(转移性结直肠癌) 2、EGFR-TK酶抑制剂 伊马替尼（Glevic,imatinib）CML,GIST 爱罗替尼（Tarceva）NSCLC 吉非替尼（irresa）NSCLC 索拉菲尼 （Surafinib) 肾癌、肝癌 索坦（Sutent) （Sunitinib) GISTs,肾癌 凡德他尼（Vandetanib, Zactima) NSCLC 拉帕替尼( Lapatinib) 乳腺癌 3、抗肿瘤新生血管制剂 血管内皮抑素 恩度 NSCLC 单克隆抗体贝伐单抗（Avastin）大肠癌、NSCLC 4、促分
7、化和凋亡诱导剂,2019/2/27,恩度让生命跨得更远,第15页,EGFR 在相当一部分肿瘤中都有不同程度的表达： 非小细胞肺癌 40 - 80% 卵巢癌 35 - 60% 结直肠癌 25 - 77% 乳腺癌 14 - 91% 胃 癌 30 - 60% 胰腺癌 30 - 50% 前列腺癌 40- 70% 头颈癌 90 100% 现在已知 EGFR 在肿瘤细胞的生长、修复和存活等方面具有极重要的作用，它的过度表达常预示病人预后差，转移快，对化疗药物抗拒、激素耐药、生存较短等。,EGFR 在各种肿瘤中的表达情况,2019/2/27,恩度让生命跨得更远,第16页,一、信号转导抑制剂,伊马替尼 （格列
8、卫）（imatinib，Glivec，STI571）2001年上市 吉非替尼 （易瑞沙）（gefitinib，ZD1839，Iressa） 2003年上市 艾罗替尼 （特罗凯）（Tarceva，Erlotinib，OSI-774）2004年上市,2019/2/27,恩度让生命跨得更远,第17页,伊马替尼(格列卫),一种合成的苯氨嘧啶衍生物，可以选择性的抑制酪氨酸激酶及 Bcr-Abl 异常融合蛋白的表达并抑制有 Bcr-Abl 表达的白血病细胞的增值，主要治疗慢性粒细胞白血病和胃肠道基质细胞瘤。 1）慢性粒细胞白血病 CML 分子病因是费城染色体 Ph+，是由9号染色体和22号染色体易位形成P
9、210 Bcr-Abl 融合蛋白，发生于所有的CML病人中，还发生于一半Ph+成人淋巴细胞白血病ALL中。,2019/2/27,恩度让生命跨得更远,第18页,现在已经证明它能抑制所有 Abl 激酶，抑制 c-Kit 酪氨酸激酶活性，而不抑制其他酪氨酸、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。同时，它又是 PDGF-R 抑制剂。这些都为它的靶向性治疗打下了重要的基础。 本品能使98的CML病人获得临床血液学的完全缓解（ CR ），一般在给药后3周内出现。 在260名急变期患者中，62有效，中位生存期69个月。,伊马替尼(格列卫),2019/2/27,恩度让生命跨得更远,第19页,2）胃肠基质细胞瘤 GISTs：
10、 伊马替尼在晚期、转移性胃肠间质肿瘤的治疗中，也取得了突破性进展。原因是GIST常表达c-Kit原癌基因，并常伴有kit突变而导致的配体依赖型激酶活化。 对36名不可切除的转移性GISTs病人进行的观察发现，c-Kit阳性的患者有效率是54，另外34的患者为稳定，总的临床受益率为88，从而开创了GIST治疗的新途径。,伊马替尼(格列卫),2019/2/27,恩度让生命跨得更远,第20页,吉非替尼(易瑞沙),苯胺奎那唑啉化合物，一种小分子物质，是第一个被FDA批准的强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。 1）非小细胞肺癌 NSCLC：单药作为二药治疗用药。 2）乳腺癌：一项II期临床试验显示，吉非替
11、尼联合泰索帝一线治疗晚期乳腺癌可获得73.7的临床受益率。 3）其他恶性肿瘤：许多 I/II 期临床研究显示，吉非替尼在其他EGFR高表达的肿瘤中表现出较好的疗效。,2019/2/27,恩度让生命跨得更远,第21页,艾罗替尼(特罗凯),艾罗替尼另一种奎那唑啉类化合物，可选择性的直接抑制EGFR酪氨酸激酶并减少EGFR的自身磷酸化作用，从而导致细胞生长停止和走向死亡。 1）NSCLC：美国FDA已经批准艾罗替尼作为一线治疗NSCLC。 2）其他肿瘤 治疗神经胶质瘤有效，晚期肾癌，头颈部鳞癌也获得了令人鼓舞的结果。,2019/2/27,恩度让生命跨得更远,第22页,二、单克隆抗体,表 1 已经批准
12、的肿瘤治疗单克隆抗体,2019/2/27,恩度让生命跨得更远,第23页,利妥昔单抗,利妥昔单抗（Rituximab，美罗华） 针对 B 细胞 CD20 抗原研制的高纯度单克隆抗体。美罗华和CD20特异性结合导致B细胞增殖，诱导B细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。 与化疗方案CHOP（环磷酰胺750mg/，d1；阿霉素50mg/，d1；长春新碱1.4mg/，d1，强的松40mg/天 ，d15 ）合用，有效率可达90以上，并且不引起骨髓抑制，只有轻微的生物治疗反应。,2019/2/27,恩度让生命跨得更远,第24页,曲妥珠单抗,曲妥珠单抗（trastuzumab，赫赛汀） 为一种重组DNA人源
13、化IgG单克隆抗体。 乳腺癌约有1/4的病人Her-2基因过度表达，临床表现为恶性度较高，容易转移和复发并对治疗性药物抗拒，预后一般都不好。 赫赛汀能和细胞表面的Her-2蛋白结合，通过内吞作用进入细胞内，使肿瘤细胞受到抑制而处于稳定状态。 大量临床资料证实赫赛汀单用在乳腺癌的有效率是21，但最精彩的是它与化疗的联合应用上，能提高肿瘤对化疗的敏感性，使原来无效的病人再次获得缓解明显的提高了AC（环磷酰胺阿霉素）或紫杉醇的有效率和生存时间。,2019/2/27,恩度让生命跨得更远,第25页,西妥昔单抗,西妥昔单抗（Erbitux，C225，Cetuximab） 是免疫球蛋白的IgG1的人源化嵌合
14、单抗，可以阻断EGF和TGF a 与EGFR的结合。这一竞争性结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长。 临床上对结肠癌、头颈部肿瘤有效 试验证明，只要阻断了EGFR，就能重新获得对化疗的敏感性，EGFR抑制剂在一线联合化疗方案的使用有可能效果会更好。,2019/2/27,恩度让生命跨得更远,第26页,贝伐单抗,针对VEGF的单克隆抗体，体内可以阻断新生血管生成。 2004年发表的一项研究显示贝伐单抗联合化疗方案能提高大肠癌病人的中位生存时间4.7个月，美国FDA已经批准作为转移性大肠癌的一线治疗方案。 对于NSCLC，一项研究显示贝伐单抗联合化疗能延长患者中位生存期2
15、.3个月,但是贝伐单抗组有15-25患者有不同程度的高血压，3-5%的患者有蛋白尿。 在其他的癌症比如乳腺癌方面也取得了类似的不错的结果。,2019/2/27,恩度让生命跨得更远,第27页,展 望,强强联合的化疗方案： 同类靶向药物的联合，如吉非替尼艾罗替尼； 同一靶点，但是针对不同位点的药物联合，如吉非替尼/艾罗替尼西妥昔单抗； 不同靶点的药物联合，如吉非替尼/艾罗替尼/西妥昔单抗针对另一靶点的药物，如抗血管生成药物贝伐单抗，多靶点抗叶酸药物Alimta，以及各种化疗药物等。 由于前两种方案存在受体饱和和竞争性结合等问题，所以第三种联合用药方式最多见。,2019/2/27,恩度让生命跨得更远
16、,第28页,展 望,EGFR 靶向治疗是目前科研及临床的研究热点之一，但迄今还有很多问题没有弄清楚： Her-2有预测意义，但是EGFR蛋白似乎与NSCLC的疗效没有关系； 不是所有EGFR突变的NSCLC患者用Iressa治疗都有效，为什么？ 为什么开始有效的后来有的变的无效了？ 靶向药物长期使用的不良反应不容忽视： 吉非替尼长期使用出现伤口愈合困难 艾罗替尼出现迁延不愈的皮疹 曲妥珠单抗长期使用会引起心脏毒性,2019/2/27,恩度让生命跨得更远,第29页,基础研究在靶向药物开发中发挥重要作用 Folkman 进行了30年的研究，近两年才在临床实现； EGFR 的研究也有20多年，实用价值直到近3年才在临床上得到体现。,展 望,2019/2/
