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1、干燥综合征诊断与治疗,安徽省立医院风湿免疫科 厉小梅 2013年7月27日,干燥综合征(SS),SS患病率约0.33%0.77%,全球发病率第二位的自身免疫病 累及唾液腺、泪腺等外分泌腺，并累及肺、肝、肾等内脏器官,历 史,1888 Hadden首先报道一例口干燥症妇女； 1892 Mikulicz发现一位农民肿大腮腺内有大量圆形细胞浸润； 1925 Gougerot描述三例唾液腺和粘液腺萎缩病例； 1933 瑞典眼科医师Henrik Sjgren提出sjgrens syndrome； 1953 Morgan首次认为上述两种病理一致 1956 Block将SS分为原发性和继发性两种； 1980
2、s 发现抗SSA抗体和抗SSB抗体。 1995 Moutsopouios 自身免疫性上皮炎,干燥综合征的临床表现,一般表现：低热、乏力、昏睡、抑郁、 认知功能下降和易怒可引 起劳累，生活质量下降。 腺体表现：唾液腺、泪腺 腺外表现：皮肤粘膜 关节肌肉 心脏 肺 消化道、胰腺 肾 神经系统 血液系统 淋巴系统 其他,临床表现,干燥综合症,眼：干燥性角膜炎、干涩、异物摩擦感和烧灼感、视力模糊、畏光。 鼻：鼻衄、鼻腔干燥结痂、黏膜萎缩、嗅觉不灵 口：舌苔干燥、发粘有皱褶、口干、口臭、猖獗齿、唾液腺肿大、口腔溃疡、吞咽困难、味觉改变、反复念珠菌感染。 咽喉：干燥疼痛,皮肤干燥、常伴瘙痒、并因搔抓导致外
3、伤；由于反复搔抓刺激，局部组织肥厚，色素沉着而出现苔藓化。 特征皮肤损害：多形、光过敏等，这些损害与亚急性皮肤红斑狼疮患者在临床上所见到的是相同的，提示在pSS患者和SLE患者有相同的皮肤病变。 其它皮肤病变：结节性红斑、网状青斑、血小板减少性紫癜、皮肤淀粉样变、环状肉芽肿、结节性血管炎、肉芽肿性脂膜炎。 皮肤血管炎：小血管炎为主，危及生命的血管炎主要与冷球蛋白血症相关。 雷诺现象,关节痛 少数患者有关节炎 肌炎,肺受累普遍，常见症状 支气管内膜干燥引起的干咳。 反复感染、肺间质纤维化 X线胸片表现为间质样变化。 CT检查发现多数患者的肺段支气管壁增厚，少数患者肺野出现毛玻璃或细结节状改变。
4、血气分析显示轻度低氧血症。,食管干燥导致吞咽困难 萎缩性胃炎 肠吸收不良引起营养不良、腹泻、便秘 胰腺：胰液减少、急慢性胰腺炎、亚临床型胰腺炎 肝脏：慢活肝、原发性胆汁性肝硬化,肾小管间质损害为主，多见肾小管酸中毒I型、肾性尿崩。 氨基酸尿、肾性糖尿、有临床症状的肾小球肾炎少见。 两型SS相关肾病（肾小管&肾小球）对临床预后的判断意义不同。小管间质性肾炎被认为是一种特殊的肾小管上皮炎这经常发生在年轻患者中，其特征是无痛性亚临床过程且不会发展为肾功能衰竭。相反急性肾小球肾炎被认为是严重的上皮外表现而且与冷球蛋白血症和补体减少症密切相关，出现于pSS晚期而且有较高的病死率。干燥综合征的血管炎或血管
5、周围炎可能是肾小球损害的原因之一。,神经系统,周围神经系统：受累多见，多水平、多灶性。单纯的感觉神经病(PSN)被认为是pSS特征性的神经病并发症。 中枢神经系统：包括局部和弥散性缺陷。表现为多发性硬化、进行性痴呆、整合功能异常及类似于横断性脊髓炎的脊髓损伤。 自主神经：自律紊乱，包括括间质性膀胱炎样症状和自主性心血管异常。有交感神经和副交感神经功能减退的征象。 感音神经性耳聋(SHL)：听力丧失,贫血正常红细胞性、溶血性贫血 白细胞减少淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、慢性粒细胞缺乏症 血小板减少 ESR增快 高球蛋白血症,淋巴系统,淋巴组织增生，可发展为为B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，发病率
6、不超过10，主要见于pSS患者。 pSS患者也可出现非恶性的腺外淋巴增生疾病，如假性淋巴瘤。,血液系统,干燥综合征的诊断标准,干燥综合征诊断标准的发展史,中国 1993 欧盟（第二次） 1996 日本（第二次） 1997 USUE 2001 国际 2002,哥本哈根 1975 日本 1984 希腊 1986 美国加州 1986 欧盟（第一次） 1993,ACR标准 2012,干燥综合征国际分类（诊断）标准,10,Revised International Classification Criteria for Sjgrens Syndrome, 2002,Focal lymphocytic s
7、ialadenitis（FLS）,11,干燥综合征国际分类（诊断）标准,还需要新标准吗？,2002年出版了美欧（AECG）干燥综合征修订标准 以2002年SS为诊断标准现在已发表1300篇文献 这个标准被广泛应用临床和基础研究，也证明了该标准的有效性和可行性 包括主观和客观指标 尤其是所有可行性实验被应用时，该标准具有高度灵敏性和特异性 Shiboski SC,et al Arthritis Care Res 2012 ;64 :475-87. Vitali C,et al.Ann Rheum Dis 2013:72:476-8.,干燥综合征分标准的缺陷,13,1、过于复杂，不利于临床实践 2
8、、含主观症状，客观性较差 （如口干、眼干3个月以上） 3、部分客观指标重复性不好 （如Schirmer试验、唾液流量）,ESSG 2002,美国风湿病学会（ACR）干燥综合征分类标准的形成,美国风湿病学会诊断标准： 专家同意的方法： SICCA组（干燥国际合作联合组） 标准需要： 明确 易于应用 特异性高 确立良好的客观实验 与疾病的系统性表现、眼部、口腔特征具有明显相关性。 Shiboski SC,et al Arthritis Care Res 2012 ;64 :475-87,2012-ACR干燥综合征分类标准,15,1、血清抗SSA和/或抗SSB抗体（+），或者类风湿因子阳性同时伴 A
9、NA1：320； 2、OSS染色评分方法（ocular staining score）3分； 3、唇腺病理活检示淋巴细胞灶1个/4mm2 (4mm2 组织内至少有 50个淋巴细胞聚集)。 以上三项满足2项或2项以上，且除外颈、头面部放疗史、丙型肝炎病毒感染、获得性免疫缺陷病、结节病、淀粉样变性、移植物抗宿主病、IgG4相关疾病，即可诊断为干燥综合征。,角结膜染色,16,（刚果红染色角膜）,丽丝胺绿染色结膜,荧光素染色,角结膜染色-结膜染色,17,OSS评分标准中将每只眼分为鼻侧结膜、颞侧结膜、角膜三部分 I：其中鼻侧和颞侧结膜按照睑裂区结膜着染点的数量进行评分： 10个着染色为0分 10-30
10、个着染色为1分 30-100个着染色为2分 100个着染色为3分，故结膜最高分为6分,角结膜染色-角膜染色,18,角膜染色根据着染色的数量、形态、分布进行评分： 无着染色为0分 1-5个着染色为1分 6-30个着染色为2分 30个着染色为3分，故角膜最高分为6分。 综上取单只眼结膜和角膜染色之和=3分即为阳性。,角结膜染色分级,19,Gd,Gd,Total Grade for Three Fields, Ranges from 0-12, per eye,Gd,类风湿因子 72 抗核抗体 92 抗SSA 80 抗SSB 40% 抗线粒体 20 抗甲状腺抗体 50 抗唾腺管抗体 30 抗着丝点抗
11、体 12,免疫学异常,下唇唾液腺活检,2019/2/27,21,灶性指数（FS）分级,反映灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎的程度 0级：无淋巴细胞侵润 1级：小于1个灶 (0FS1) 正常：23（女）；9（男） 2级：大于1个灶 (1FS2) 3级：大于2个灶 (FS2),22,SS患者的外分泌腺中的淋巴细胞浸润,对 照,S S（大量淋巴细胞浸润）,厉小梅，等. 中华医学杂志，2007.,S S（生发中心形成）,鉴别诊断,MSG活检通常用来确诊SS。导管外周的淋巴细胞浸润病灶，才能确诊为SS。若活检发现非特异性的散在的淋巴细胞浸润、纤维化或脂肪变性，则不能诊断SS 病灶数超过1个，活检也并不总对SS
12、具有特异性。尸检和健康成人的标本中有15%20%的标本病灶数超过。 血清学检查结果与活检发现的病灶数量相关，尤其是ANA和SSA抗体、SSB抗体,干燥综合征的活动指数？,欧洲风湿病联盟（EULAR）SS工作组,干燥综合征的治疗,JAMA,July28,2010-Vol304,No.4,干燥综合征治疗-目前尚无法根治,干燥综合征治疗的现状,1.目前没有治疗干燥综合征的评价标准 2.各种局部的、系统的治疗疾病的药物都可以治疗SS 3. 主要证据依赖于非对照的临床研究和小样本的RCT （随机对照试验） 4.干燥综合征没有基于证据的治疗指南 目前治疗方案主要基于个人经验、专家观点、临床研究报道,干燥综
13、合征治疗,涎液和泪液的替代治疗以改善症状； 增强pSS外分泌腺的残余功能，刺激涎液和泪液分泌； 系统用药改变pSS的免疫病理过程，最终保护患者的外分泌腺体和脏器功能。,原发性干燥综合征的治疗,干燥治疗,局部方法 （4/D）,其它干燥表现 皮肤、鼻腔、阴道等,第 一 步,局 部 治 疗,机械、味觉刺激物 （4/D）,和/或,唾液替代品 （1+/B）,第 二 步,系 统 性 治 疗,毛果云香碱 西维美林 （1+/A）,N-乙酰半胱氨酸 （ 1+/B ）,第三步,侵袭性,治疗,电刺激 （ 1+/A ）,不含防腐剂的人工泪液 （ 1+/B ）,或,局部VitA/乙二醇 (2+/B),严重情况下,局部0
14、.05%CyA (1+/B ),毛果云香碱 西维美林 （1+/A),植入材料 (1+/B ),N-乙酰半胱氨酸 （ 4/D ）,毛果云香碱 （ 1+/B ）,干眼症的治疗（1）,激素滴眼不确定 激素口服不清楚 环孢素滴眼有效 环孢素口服无效 毛果芸香碱有效,西维美林不确定 羟氯喹不确定 甲氨蝶呤不确定 来氟米特无效 沙利度胺无效,2019/2/27,33,口干症的治疗（2）,激素口服不确定 环孢素口服无效 毛果芸香碱有效 西维美林不确定 羟基氯喹不确定 甲氨蝶呤不确定,硫唑嘌呤无效 来氟米特无效 沙利度胺无效 干扰素- 不确定 抗TNF 不确定 美罗华不确定,2019/2/27,34,腺外表现
15、,肺,危及生命,关节痛,关节炎,支气管炎,间质性,肾小管,肾小球,CNS,周围神经病变,共济失调,HCQ,NSAIDs,HCQ,皮质类激素,MTX,RTX,吸入性 治疗,皮质类 激素,AZA,MPA/CyA,RTX,H-K交换,皮质类 激素,CTX,MPA/AZA,RTX,IVIG,RTX,血浆置换,甲强龙,CTX,血浆置换,RTX,一线治疗,二线治疗,三线治疗,四线治疗,血管炎,干燥综合征的治疗,2019/2/27,36,干燥症状的治疗 免疫学异常的治疗 合并肺间质病变的治疗 合并肾小管酸中毒的治疗 合并神经系统病变的治疗,免疫学异常的治疗（3）,口服激素有效 羟基氯喹有效 甲胺蝶呤不确定 来氟米特有效 硫唑嘌呤无效,霉酚酸酯不确定 英夫利昔单抗无效 依那西普无效 利妥昔单抗有效,2019/2/27,37,干燥综合征合并症的治疗（4）,肺间质病变的治疗： 激素有效 环磷酰胺有效 MMF、AZA不确定 肾小管酸中毒的治疗 小剂量激素有效 环磷酰胺不确定,神经系统病变的治疗 激素（大或小剂量）有效 环磷酰胺不确定 美罗华 不确定 IVIG 不确定,2019/2/27,38,SS预后,并发症： 全身各系统血管炎。 间质纤维化、肺动脉高压、肾衰、隐匿性肝硬化等等 淋
