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1、第十二章： 缓释、控释制剂,一、基本概念,(一)缓释、控释制剂的概念 1.缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药次数减少一半或有所减少。 2.控释制剂：系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放药物的制剂。一般在规定的介质中，按要求恒速或接近恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药次数减少一半或有所减少，使血药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。,缓释控释制剂的特点： （1）对于半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少给药次数，方便使用，从而大大提高病人的服药顺应性，特别适
2、用于需要长期服药的慢性病病人。 （2）血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。 （3）减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效。 缓释、控释制剂虽有上述的主要特点，但也存在着一些问题，如在临床使用中剂量调整缺乏灵活性等。,缓(控)释制剂的处方设计,(一)影响口服缓(控)释制剂设计的因素 1.药物的理化因素 （1）剂量大小：口服单剂量在0.51.0g对缓释制剂仍适用，治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量与毒副作用。 （2）pKa、解离度和水溶性：非解离型、脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，应注意消化道pH对药物释放的影响。溶解度0.01mg/ml，本身具有缓释作用。设计缓
3、释制剂时药物溶解度0.1mg/ml不适宜。 （3）药物的油、水分配系数：药物的油、水分配系数大的，在机体内滞留时间长。油、水分配系数小时，不易透过脂质膜，故油、水分配系数应适中。 （4）稳定性：不稳定药物制成固体制剂较好,2.生物因素 （1）生物半衰期：24ht1/21h不宜制成缓释制剂，t1/224h的药物本身就具有缓释作用。 （2）吸收：吸收的半衰期应控制34h的药物，否则不利于吸收。 （3）代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，需加入代谢的抑制剂。,（二）缓释、控释制剂的设计 1.药物选择 （1）t1/2=28h适宜；12ht1/21h，不适宜制成该类制剂 （2
4、）剂量很大、药效很激烈、溶解吸收很差、剂量需精密调节的药物不宜制成缓释、控释制剂。,2.设计要求 （1）生物利用度：缓控制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80120% （2）峰谷浓度比：稳定时，峰、谷浓度应小于或等于普通制剂。 （3）缓释、控释制剂的剂量计算 一般可根据经验，参考该药物普通制剂的剂量换算。如：某普通制剂每日三次，每次100，若制成每日一次的缓控释制剂，一次剂量可为300。也可采用药物动力学的方法计算。,（4）缓（控）释制剂的辅料 1）阻滞剂 疏水物质：脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇等可延滞水溶性药物的溶解，释放，主要作溶蚀性骨架材料。也可作缓释包衣材料，肠衣材料也有
5、阻滞作用。 肠衣材料：CAP、Eudragit L、S型、HPMCP、HPMCAS 2）骨架材料 亲水性骨架材料：MC、CMC-Na、HPMC、PVP卡波普、海藻酸盐、壳多糖等。 不溶性骨架材料：EC、聚甲基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、EVA、硅橡胶等。 溶蚀性骨架材料：同阻滞剂。 3）增黏剂：CMC-Na、HPMC、PVP,第二节 缓释、控释制剂的释药,一、溶出原理 药物的释放速度受其溶出速度的限制，溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。因此采取措施降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到延长药效的目的。根据NoyesWhitney方程式，药物的溶出速度受药物的溶解度，药物粒子的表面积等因素影
6、响。利用溶出原理达到缓释作用的方法很多，包括制成溶解度小的盐或酯、控制粒子大小、以及将药物包藏于具有缓释作用的骨架材料中等。具体的方法有下列几种： (一)制成溶解度小的盐或酯 (二)与高分子化合物生成难溶性盐 (三)控制粒子大小 (四)将药物包藏于溶蚀性骨架中 (五)将药物包藏于亲水性高分子材料中,多选题,减少溶出速度为主要原理的缓释制剂的制备工艺有 A.制成溶解度小的酯和盐 B.控制粒子大小 C.溶剂化 D.将药物包藏于溶蚀性骨架中 E.将药物包藏于亲水性胶体物质中 答案：ABDE,二、扩散原理,药物释放以扩散作用为主的有以下几种情况： 1.水不溶性膜材包衣的制剂，如EC包制的微囊或小丸、释
7、药速率与微囊或小丸的包衣厚度、药物在囊芯与衣材中的分配等因素有关，可为零级（控释）与非零级（缓释）释药。 2.包衣膜中含有水溶性成分（致孔剂），如：EC与MC混合膜材，这类可使药物零级释药。 3.水不溶性骨架片，药物通过孔道扩散释药符合Higuchi方程，利用扩散原理达到缓控释作用的方法包括增加粘度，减少扩散、包衣制成微囊，不溶性骨架片，植入剂、乳剂等。,利用扩散原理达到缓(控)释作用的方法： 制成包衣小丸或片剂包衣材料有阻滞剂和肠溶材料 制成微囊 水溶性药物制成不溶性骨架片 增加粘度以减小扩散速度 增加黏度以减小扩散速度主要用于注射剂、滴眼剂或其他液体制剂 制成乳剂,单选题,利用扩散原理达到缓（控）释作用的方法是 A.制成溶解度小的盐或酯 B.与高分子化合物生成难溶性盐 C.包衣 D.控制粒子大小 E.将药物包藏于溶蚀性骨架中 答案：C,
