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1、12 型糖尿病肾病患者血清视黄醇结合蛋白4 变化与氧化应激的关系作者：沈兴平 邹森彪 吴豪杰 张岩【摘要】 目的 探讨 2型糖尿病肾病(DN)患者血清视黄醇结合蛋白4 （RBP4）变化及其与氧化应激的关系。方法 检测 DN患者血清 RBP4、血浆8 异前列腺素 F2（8isoPGF2 ） 、血浆超氧化物歧化酶（SOD）活性、总抗氧化能力(TAC)和丙二醛（MDA）含量。结果 在单纯糖尿病(DM)组8isoPGF2 明显高于对照组(P0.01)，SOD 和 TAC明显低于对照组(P0.01)；早期 DN组和临床 DN组患者 8isoPGF2 、MDA 和血清 RBP4明显高于对照组(P0.05，
2、P0.01)；临床 DN组患者 8isoPGF2 和血清 RBP4明显高于单纯 DM组和早期 DN组(P0.05，P0.01)。DM 患者血清 RBP4与腰围/臀围（WHR） 、空腹血糖（FBG） 、收缩压（SBP） 、尿白蛋白排泄率（UAER）和8isoPGF2 显著性正相关(分别为r=0.39、0.37、0.33、0.39、0.41,P0.05)，与血肌酐（Cr）和 SOD呈显著性负相关(分别为 r=-0.28、-0.35,P0.05)。多元逐步回归分析显示 WHR、UAER和 8isoPGF2 均为影响血清 RBP4水平的显著因素。结论 DN 患者血清 RBP4水平增加与 WHR、UAE
3、R 和氧化应激有关。 【关键词】 糖尿病肾病;视黄醇结合蛋白4; 氧化应激新近研究发现，由脂肪组织分泌，并可与维生素 A结合的视黄醇结合蛋白4 （RBP4）是肥胖症和糖尿病(DM)患者胰岛素抵抗之间的关联因子1 。目前尚不清楚 RBP4在糖尿病肾病(DN)中与氧化应激的关系。本文拟通过对 DN患者血清 RBP4水平和氧化应激变化的观察,探讨 DN病程演变过程中 RBP4变化及其与氧化应激的关系。1 材料与方法1.1 对象 选取 2005年 6月至 2007年 10月我科住院及门诊的 2型糖尿病(T2DM)患者 70例,年龄 5571平均(62.976.50)岁,男 39例,女 31例,根据尿白
4、蛋白排泄率(UAER)分为 3组:单纯 DM组 20例,UAER30 mg/24 h;早期 DN组 22例,UAER 30300 mg/24 h;临床期 DN 28例,UAER300 mg/24 h。早期和临床期 DN组患者中伴高血压者均在 DM诊断后 110 年内发生。所有患者均无糖尿病酮症、心力衰竭、泌尿系感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病及其他肾脏病变。血清谷氨酸脱羧酶抗体(GADAb)、血清胰岛细胞抗体(ICA)均阴性。健康对照组22例,年龄 5868平均(63.023.10)岁,男性 12例,女性 10例,无心、脑、肾及内分泌代谢疾病。1.2 方法21.2.1 血液学检查 患者空腹 81
5、2 h取肘静脉血,检测空腹血糖(FPG)、肌酐(Cr)、血清 RBP4、8 异前列腺素 F2（8isoprostaglandin F2，8isoPGF2 ） ，血浆超氧化物歧化酶（SOD） 、血浆丙二醛（MDA） 、血浆总抗氧化能力(TAC)和糖化血红蛋白(HbA1c),餐后 2 h取静脉血测定餐后血糖(PBG)。1.2.2 方法及试剂盒 8isoPGF2 测定采用美国 ADL公司提供的酶联免疫吸附法测定试剂盒。SOD、MDA 和 TAC采用南京建成生物工程研究所提供试剂盒测定。血清 RBP4测定采用酶免疫测定剂盒(Phoenix Pharmaceuticals，CA,USA)测定，批内 CV
6、5%，批间 CV14%。UAER 测定:所有患者均于取血前 1日晨 7时开始留取 24 h尿,混匀后记录总量,用放射免疫法测定尿白蛋白浓度,并计算 UAER，药盒购自中国原子能科学院同位素研究所。血清GADAb和 ICA测定采用酶联免疫吸附法测定,试剂盒由美国 Biomerica公司提供。血糖测定采用葡萄糖氧化酶法,HbA1c 测定采用亲和层析微柱法。1.2.3 体重指数（BMI）和腰臀比（WHR） 、身高、体重检测方法 受试者脱鞋、免冠，仅穿内衣测量。分别以 kg、cm 为单位记录，精确度为 0.1 kg和 0.1 cm。WHR：分别在肋骨下缘和髂前上嵴的中间水平及股骨粗隆水平面上测量，精确
7、度为 0.1 cm。1.3 统计学处理 计量资料以 xs表示,均数间比较采用方差分析,经StudentNewmanKeuls 法进行两两比较。单因素相关分析采用 Pearson相关分析和偏相关分析，血清 RBP4水平与各变量间的关系采用简单直线相关分析和多元逐步回归分析,统计软件为 SPSS11.5。2 结果2.1 一般临床资料 在单纯 DM组 BMI、FPG、HbA1c 和 8isoPGF2 明显高于对照组(P0.05，P0.01)，SOD 和 TAC明显低于对照组(P0.01)；DN 组患者 FPG、DBP、HbA1c、8isoPGF2 和 MDA明显高于对照组(P0.05，P0.01)，
8、SBP 和血肌酐（Cr）明显高于对照组和单纯 DM组(P0.05,P0.01),SOD 和 TAC明显低于对照组(P0.05，P0.01),TAC 明显低于单纯 DM组(P0.05)；早期 DN组患者 WHR、FPG、收缩压（SBP） 、DBP、HbA1c、Cr、8isoPGF2 、MDA 和 RBP4明显高于对照组(P0.05，P0.01),SOD 和 TAC明显低于对照组(P0.01)，TAC 明显低于单纯DN组(P0.05)，MDA 明显高于单纯 DN组(P0.05)；临床期 DN组患者BMI、WHR、FPG、SBP、DBP、HbA1c、Cr、8isoPGF2 、MDA 和 RBP4明显
9、高于对照组(P0.05，P0.01)，SOD 和 TAC明显低于对照组、单纯 DM组和早期DN组(P0.05，P0.01)；临床期 DN组患者 BMI、SBP、Cr、8isoPGF2和 RBP4明显高于单纯 DM组和早期 DN组(P0.05，P0.01)，SOD 和 TAC明显低于单纯 DM组和早期 DN组(P0.05，P0.01)，MDA 明显高于单纯 DM组(P0.01)，见表 1。2.2 相关性分析及多元逐步回归分析 DM患者血清 RBP4与WHR、FPG、SBP、UAER 和 8isoPGF2 显著性正相关(分别为r=0.39、0.37、0.33、0.39、0.41,P0.05)，与
10、Cr和 SOD呈显著性负相关(分3别为 r=-0.28、-0.35,P0.05)。以 DM患者 RBP4水平为应变量,以年龄、BMI、WHR、FPG、PBG、SBP、DBP、HbA1c、UAER、Cr、8isoPGF2 、SOD、MDA、TAC 和 UAER为自变量,进行多元逐步回归分析,结果显示 WHR、UAER 和8isoPGF2 均为影响血清 RBP4水平的显著因素（影响程度为 0.211，0.253和 0.150） 。表 1 各组临床和实验室资料（略）与对照组比较:1)P0.05,2)P0.01;与单纯 DM组比较:3)P0.05,4)P0.01；与早期 DN组比较:5)P0.053
11、讨论本研究显示在 DN患者中血清 RBP4水平明显增加同时与 FPG呈正相关，这与国外报道一致2 ，RBP4 水平增加可削弱肌肉组织中胰岛素信号通路，阻遏葡萄糖的转运，并干扰胰岛素对肝脏中葡萄糖生成的抑制作用，最终导致血糖升高3 。然而，目前在 DM患者中关于血清 RBP4水平报道不一1 ，有学者认为RBP4与 HbA1c、FPG 和 PBG无关，表明高血糖并非是起决定作用因素，其原因可能与取材在不同的地区、种族、性别差异、年龄、样本量和测定方法的不一致有关2，4，5 。本文观察到 DN患者血清 RBP4水平与 WHR相关而与 BMI无相关性，这与 Jia等学者报道一致6 ，提示腹内型肥胖是决
12、定血清 RBP4水平增加的重要因素，血清 RBP4水平与胰岛素抵抗的关系极其密切。此外，也注意到血清RBP4与 SBP呈显著性正相关，这与 Graham等人报道一致2 ，可能与血压同胰岛素抵抗相关有关，具体机制不详。RBP4由肝脏合成后，结合视黄醇和转甲状腺激素蛋白（TTR)，其功能是转运肝脏储藏的视黄醇。血清 RBP4结合视黄醇和 TTR，受到诸多因素影响，包括Vit A状态、急性时相反应、蛋白 能量失衡、肝病和肾功能不全的影响，同时，血清中 RBP4与 TTR的结合也是预防 RBP4从肾排泄的决定因素。在疾病/损伤相关炎症中，血清 TTR减少或许间接促进 RBP4从循环中清除7 。在 DN
13、早期，先于微白蛋白尿出现的尿 RBP4排泄增加,被认为是反映早期肾损害的标志8 。本文观察到在 DN早期血清 RBP4水平增加，这与 Ziegflmeier等学者报道即使是轻、中度肾损害，血清 RBP4水平也与肾功能密切相关，而在在终末期肾病 RBP4浓度是明显增加的9一致，但其生理意义不详。在肥胖鼠中应用芬维 A胺诱导肾脏排泄 RBP4增加，不仅使血清 RBP4水平恢复正常，而且改善胰岛素敏感性1 。因此，推测在 DN早期血清 RBP4水平增加有可能参与 DN病变的局部胰岛素抵抗，具体机制尚有待进一步研究。本文观察到血清 RBP4与 UAER显著性正相关，与Cr显著性负相关，推测在 DM胰岛
14、素抵抗状态下，脂肪组织的 RBP4产生过多，随着肾功能下降，肾排泄 RBP4障碍有关。因此，测定血清 RBP4水平将有助于了解 DN的病程及病变程度。MDA是脂质过氧化代谢的毒性产物，可以反映细胞受氧自由基损害的程度，SOD是机体中的主要抗氧化酶，在防止氧代谢物的损伤中具有重要作用，TAC 是体内天然酶类自由基的清除剂和天然低分子清除剂等体内抗氧化物质对抗过氧化4损伤能力的总和，代表体内酶性和非酶性抗氧化物的总体水平，综合反映组织和体液对抗活性氧(ROS)对机体损伤能力的指标，组织和体液中 ROS增加可导致TAC下降。DN 患者 TAC下降，其原因乃组织 TAC原料储备不足，机体 TAC再生能
15、力下降；缺血缺氧时，氧自由基的产生增加，消耗大量的 TAC，导致组织 TAC下降，进而反映机体清除 ROS的能力下降。肾脏是对氧化应激反应敏感的器官，DM早期肾脏对氧化应激具有高度敏感性，这是 DN发生和发展的一个重要因素，本研究发现在 DN已存在 8isoPGF2 、SOD、MDA、TAC 变化，与先期报道一致10 ，同时，发现血清 RBP4与 8isoPGF2 显著性正相关，SOD 呈显著性负相关，表明同其它脂肪细胞因子一样，RBP4 也受到氧化应激的干扰。先前有报道认为氧化应激不影响 RBP4水平3 ，但其检测氧化应激的指标采用的是测定尿 8isoPGF2 ，鉴于测定尿 8isoPGF2
16、 受到多种因素的影响，因此，采用测定血浆 8isoPGF2 ，以及 SOD、MDA 和 TAC等多指标评价氧化应激的方法，显示在 DN期同其它脂肪细胞因子一样，血清 RBP4水平受到氧化应激的影响，但在 DN时 RBP4和氧化应激的关系的具体机制尚有待于深入的研究。【参考文献】1 Yang Q,Graham TE,Mody N,et al.Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetesJ.Nature,2005；436(7049):35662.2 Graham TE，Yang Q，Blher
