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1、12 型糖尿病患者胰岛素抵抗与认知功能关系作者：卢正红 方小正 陈敏 朱永芳 唐伟【摘要】 目的 探讨 2 型糖尿病患者胰岛素抵抗(IR)与认知功能的关系。方法 对 89 例 2 型糖尿病患者进行认知功能问卷调查，并采用稳态模式胰岛素抵抗指数(HOMAIR) 评估 IR 程度。以 HOMAIR 值上 75 分位数 3.61 为切点,分为 2组，比较 HOMAIR3.61 组与 HOMAIR3.61 组间腰围、体重指数(BMI)、血脂、血压、尿白蛋白/肌酐比值(UALB/Cr)、促甲状腺激素(TSH)及认知功能等方面的差异。结果 两组间腰围、BMI、三酰甘油(TG)、胆固醇/高密度脂蛋白(TC/
2、HDLC) 、UALB/Cr、TSH 的差异具有显著性;两组间在 MMSE 总分、记忆(包括即刻记忆和短时回忆)、执行功能以及语言理解等方面有显著统计学差异;HOMAIR 与腰围、TG、UALB/Cr 呈正相关，与听觉词语延时记忆呈负相关。结论 IR 进一步加重了 2 型糖尿病患者的认知功能损害;正常值范围内 TSH 水平的升高加重了 IR，并对 2 型糖尿病患者 IR 所致的认知功能损害有明显的促进作用。 【关键词】 胰岛素抵抗;认知;糖尿病;2 型随着人口的老龄化，糖尿病和老年痴呆(AD)正在逐渐增加。胰岛素和胰岛素抵抗(IR)在两者的相互关系中可能起着非常重要的作用1 。目前的研究认为，
3、IR 可引起认知功能的减退，尤其是记忆能力的下降，并增加患 AD 的机会2 ，但 2 型糖尿病患者不同 IR 程度间的认知功能有无差异，目前尚未见文献报道。本文通过对 89 例 2 型糖尿病患者认知功能分析，以期进一步了解不同程度 IR对 2 型糖尿病认知功能的影响并对可能的原因进行初步探讨。1 对象与方法1.1 对象 我院确诊为 2 型糖尿病的住院患者，年龄 4285 岁,平均(59.511.12)岁，其中男 37 例，女 52 例。入选标准：符合 1999 年 WHO 有关糖尿病的诊断及分类标准;无明显视觉、听觉障碍或语言交流困难;初中及以上文化程度且简易智能状态量表(MMSE)总分24
4、分;对本次研究知情并合作良好。排除标准：2 w 内有明显的抑郁或焦虑情绪;2 型糖尿病急性并发症或严重并发症，慢性病急性发作期;促甲状腺激素(TSH)4.2 mIU/L 或0.3 mIU/L;有明显偏瘫、偏身感觉障碍等脑血管疾病表现;1 w 内有低血糖反应。分组标准：采用稳态模型 HOMAIR 评估 IR 程度，HOMAIR= 空腹血浆胰岛素(FINS)空腹血糖(FBG)/22.5，以 HOMAIR 值上 75 分位数33.61 为切点,分为 HOMAIR3.61 组和 HOMAIR3.61 组。1.2 方法 所有问卷由第一作者完成。对所有调查对象采用统一调查表和标准化用语，尽量避免环境干扰。
5、问卷内容包括患者的一般情况：年龄、性别、文化程度、受教育年限、记忆能力自我评价、配偶健康状况、家庭人均月收入情况、2睡眠情况、退休年限、糖尿病病程、是否合并高血压以及高血压程等。所有病人完成 MMSE、言语流畅性(1 为蔬菜类，2 为动物类)、视觉推理、数字广度(顺背)、身体部位记忆(即刻记忆、延时记忆、线索记忆)、词语记忆(即刻记忆、延时记忆、线索记忆)、图片记忆(即刻记忆、延时记忆、再认)、图片补缺、相似性、语言理解、指图、运动测验等认知评定项目。所有患者晚上 8 点后禁食。次日行 75 g 葡萄糖耐量试验，分别测定0、30、60、120 min 的血糖、胰岛素和 C 肽值。血糖检测采用血
6、浆葡萄糖氧化酶法，血糖及其他生化指标采用日本 Olympus AU2700 测定，胰岛素、C 肽采用美国罗氏生产的 Elecsys 1010 分析仪。游离 T3(FT3)、游离 T4(FT4)、TSH 试剂盒由美国罗氏公司提供，仪器采用罗氏 E170，电化学发光法测定。TSH 正常值为0.34.2 mIU/L。TSH 检测范围为 0.005100.0 mIU/L。尿微量白蛋白/肌酐(UALB/Cr)比值测定采用拜耳公司的 DCA2000 分析仪。1.3 统计学方法 全部数据采用 SPSS13.0 统计软件，以 xs 表示。计量资料比较采用独立样本 t 检验，计数资料用 2 检验，参数间采用相关
7、性分析(Bivariate Correlations)。2 结 果2.1 2 型糖尿病不同 IR 程度间认知功能的差异 不同 IR 程度间的 2 型糖尿病患者的总体认知功能、记忆能力、执行功能、视觉推理能力具有明显差异(P0.05)，而两组间年龄、受教育年限、糖尿病病程、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、性别构成比等无明显差异(P0.05)。见表 2。2.3 HOMAIR 与腰围、BMI、血压、血脂、TSH 等相关性 HOMAIR 与腰围、FINS、TG、UALB/Cr 等呈正相关(P0.01)，与听觉词语延时记忆呈负相关(P0.05)。见表 3。表 2 2 型糖尿病不同 IR 程度间血脂、
8、腰围等变化表 3 HOMAIR 与腰围、BMI、血压、血脂、TSH 相关性3 讨 论目前的研究认为，IR 在引起糖、脂肪、蛋白质等多种物质代谢障碍的同时，对不溶性 淀粉样蛋白(A)及 tau 蛋白磷酸化起促进作用，而 A 及 tau 蛋白磷酸化是 AD 的特征性病理基础，因而认为，IR 与 AD 关系密切，很可能是 AD 多种病理变化的基础因素4 。本研究中，以稳态模型 HOMAIR 作为 IR 的计算公式，并以 89 例 2 型糖尿病患者的 HOMAIR 值上 75 分位数，即 3.61 为切点，将 HOMAIR 分为3.61和3.61 两组。其中，HOMAIR3.61 组有 22 例，HO
9、MAIR3.61 组有67 例。结果显示，两组间在性别构成比、年龄、受教育年限、糖尿病病程及血压等方面无明显差异，而有多个认知域在两组间有显著性差异。目前的研究认为，3性别、年龄、受教育年限、糖尿病病程及血压是影响 2 型糖尿病患者认知功能的重要因素5 ，因而本研究表明，不同 IR 程度间认知功能的差异与上述因素无关。本研究结果显示，两组间在腰围、BMI、TG、TC/HDLC 、UALB/Cr 比值、TSH 水平等方面的差异具有显著统计学意义。腹型肥胖、高 TG 血症、低 HDLC血症、高血压、高血糖是代谢综合征五个血管性危险因素6 ，也是 IR 的特征性表现。本研究中，HOMAIR3.61
10、组与 HOMAIR3.61 组在腰围、BMI、TG、TC/HDLC 等方面具有显著性差异，说明 IR 时，胰岛素的效能减低，脂肪分解增加，使 TG 及游离脂肪酸增加，进而促进或加重了动脉粥样硬化的形成。而且有研究认为，肥胖患者体内氧化应激水平明显增高，炎症因子分泌显著增多，而氧化应激是动脉粥样硬化的重要病理生理基础7 ，炎症因子介导的炎症反应加速了动脉粥样硬化的进展，并可导致 IR 加重8 。同时，IR 可影响大脑神经递质的释放、信号的传导和脑的神经生理及结构的改变，还可使脑组织有氧代谢、细胞器和细胞周期调节等功能的下调，从而加重脑老化的进程。海马是学习和记忆的解剖基础，糖尿病和 IR 个体均
11、存在海马体积的缩小。有研究发现，腰围与老年痴呆的发生密切相关，腰围大者海马体积明显缩小9 。提示，腹型肥胖、高脂血症在 IR 与认知功能关系中起促进作用。流行病学研究证实，2 型糖尿病患者出现微量白蛋白尿是预测心血管疾病较高死亡风险发生的独立危险因素，它的出现反映患者出现的血管性损害已不仅仅局限于肾小球10 。而且 UALB/Cr 比值不仅与微血管病变有关，还可能与大血管病变有关。本研究进一步证实 IR 中血管病变对 2 型糖尿病患者认知功能的影响。实验研究认为，IR 可通过降低一氧化氮(NO)的生物利用度而与血管内皮功能异常密切相关，IR 是发展为血管动脉粥样硬化的独立危险因素11 。因而，
12、可以认为 IR 独立于其他危险因素，更进一步促进了 2 型糖尿病患者的脑组织代谢功能紊乱、血管及内皮细胞损害，从而加重了认知功能障碍。本研究也进一步证实，HOMAIR 与腰围、TG 及 UALB/Cr 均呈正相关关系。本研究中，入选对象的 TSH 值均在正常值范围内，排除了甲状腺功能亢进或减退对认知功能的影响。结果提示，HOMAIR3.61 组 TSH 明显高于HOMAIR3.61 组。目前的研究认为，正常范围内低水平的甲状腺功能与心血管危险性增加有关12 ，而且，正常值范围内 TSH 水平的增高可导致 IR 的增加、血脂异常和内皮功能的改变13 。因而可以推测，正常范围内促甲状腺激素水平的升
13、高从病理生理上增加 IR，并加重血脂异常和内皮功能的损害，从而对 2 型糖尿病伴显著 IR 者认知功能的进一步减退起促进作用。在本研究中，研究对象均为初中及以上文化程度的 2 型糖尿病患者，上海精神卫生中心制定的初中及以上文化程度 MMSE 的分界值为 24 分，本研究的研究对象符合此标准，且排除文化程度对认知功能的影响。研究结果显示，HOMAIR3.61 组和 HOMAIR3.61 组在 MMSE 总分、记忆(包括即刻记忆和短时记忆)、执行功能以及语言理解等方面有显著统计学差异。相关性分析结果显示，HOMAIR 水平与听觉词语延时记忆评分负相关。而延时回忆是 AD 患者认知功能损害最早、最敏
14、感的指标，其中以听觉词语学习测验的延时回忆得分最有4意义，预测准确性达 89%。提示 IR 可使 2 型糖尿病患者的记忆能力、执行功能、理解能力损害进一步加重，并使回忆的错误率明显增高。本研究的结果认为 IR的加重对 2 型糖尿病患者认知功能损害起了明显的促进作用。【参考文献】1 CukiermanYaffee T.The relationship between dysglycemia and cognitive dysfunctionJ.Curr Opin Investig Drugs，2009;10(1):704.2 Craft S.Insulin resistance and Alzh
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