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1、积华尤敏 依达拉奉产品知识培训,张其文 2009-1-19,积华尤敏概述,通用名：依达拉奉注射液 商标名：积华尤敏 英文名：Edaravone Injection 化学名称：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮 结构式： 分子式：C10H10N2O 分子量：174.20,积华尤敏概述,注册情况：2008年7月31日，SFDA注册批件。 国家化药二类新药。 药理作用： 清除自由基，抑制再灌注损伤、保护缺血脑组织， 用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动 能力和功能障碍。,培训要点,自由基及其危害,自由基：外层轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团 和分子的总称 特性：容易夺取其它及基团
2、的电子-氧化反应 自由基的产生：缺血再灌注损伤等 氧自由基的危害 细胞膜、DNA、蛋白质等 常见的氧自由基 超氧阴离子（O2）、羟自由基（OH）、过羟自由基,依达拉奉的作用,依达拉奉可以清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。,缺血-再灌注损伤,历史： 定义：在缺血的基础上恢复血流后，组织器官的损伤反而加重的现象称为缺血-再灌注损伤。 自由基与缺血再灌注损伤,自由基与缺血-再灌注损伤,超过再灌注时间窗（约3h）的脑细胞中: O2 黄嘌呤氧化酶 O-2， 烷自由基 脂质过氧化物自由基 Fe 3+ O2 OH,Aito H,Aalto KT,Raivio KO
3、.Biphasic ATP depletion caused by transient oxidative exposure is associated with apoptotic cell death in rat embryonal cortical neurons.Pediatr Res,2002,52(1):40-45.,脑保护,亚低温保护，降低脑部代谢 清除自由基 抑制钙离子内流 等等 依达拉奉对于脑组织的保护在于其可以清除自由基，抑制自由基对脑组织造成的损害，从而达到保护脑组织的目的,脑血管病,脑血管病是指脑部动脉或支配脑的颈部动脉发生病变，从而引起颅内血液循环障碍、脑组织受损的
4、一组疾病。 临床上常以猝然昏倒，不省人事，或伴有口眼歪斜、言语不利和偏瘫为主要表现.,脑部的血液供应及特点,脑部的血液供应极为丰富，主要来自两侧的颈动脉和椎动脉系统 。,脑部血液供应的特点： 代谢旺盛，耗氧量大： 脑重占体重的2.5%，却需要20%的血供。 对缺血反应迅速： 供血连续停止30秒则神经细胞代谢受累； 2分钟后则代谢停止； 5分钟后神经细胞开始死亡，大脑皮质开始出现永久性损害； 10-15分钟后小脑出现永久性损害； 20-30分钟后延脑的呼吸、血管运动中枢开始出现不可逆的损害。,血脑屏障,BBB（ blood brain barrier） 血脑屏障是指脑毛细血管阻止某些物质进入脑循
5、环血的结构。 决定血脑屏障通透性的因素 物质的脂溶性 物质的亲水性 与血浆蛋白的结合程度 载体运转系统,有时互兼,脑血管病的分类,相关疾病介绍,脑卒中 俗称“脑中风”，又称“脑血管意外”，凡因脑血管阻塞或破裂引起的脑血流循环障碍和脑组织功能或结构损害的疾病都可以称为脑卒中。 分两大类，即缺血性脑卒中和出血性脑卒中（多指脑动脉系统） 缺血性脑卒中占脑卒中病人总数的60%-70%，主要包括脑血栓形成和脑栓塞，统称为脑梗死。 出血性脑卒中占脑卒中病例的30-40%，根据出血部位的不同又分为脑出血（脑溢血）和蛛网膜下腔出血。,相关疾病介绍,不论是缺血性脑卒中还是出血性脑卒中，都会造成不同范围、不同程度
6、的脑组织损害，产生多种多样的神经精神症状，严重者危及生命，治愈后很多病人留有后遗症。,卫生部2005年中国卫生统计提要,脑卒中流行病学,我国为脑卒中高发国家 年发病率为185-219/10万人 每年有200万人新发脑卒中 2/3致死或致残 脑血管病是我国人口总死亡第二位原因 每年死于脑血管病150万人 每年脑卒中治疗费用约120亿元人民币,脑缺血区的梯级改变,脑梗死急性期治疗的目标,减少梗死的脑组织的面积 预防并发症 降低致死率和致残率 预防卒中的再次发生 脑梗死的治疗目标除了挽救生命外，更重要的还在于减少神经功能损害，减轻病残，促进康复，所以神经保护剂在急性期治疗中必不可少。,对脑梗死病灶的
7、治疗,改善脑血循环 溶栓 rt-PA(重组组织型纤溶酶原激活剂) 降纤 降纤酶、巴曲酶、蚓激酶 抗凝 低分子肝素 抗血小板 阿司匹林 其他： 中药制剂 脑神经保护,对脑梗死病灶的治疗,溶栓药 rt-PA（组织型纤溶酶原激活剂） 治疗时间窗短 有颅内出血高的风险 脑保护药 依达拉奉是一种安全有效、治疗窗较宽的药物。,Norio Tanahashi，Yasuo Fukuuchi,Internal Medicine, 2002, Vol 41, No.5, 337-343.,多数神经保护剂临床试验结果令人失望,但是,急性脑梗死治疗时间窗,什么是治疗时间窗？ 急性脑梗死的治疗时间窗有多长？ 3小时！,
8、神经保护剂有没有严格的治疗时间窗?,时间窗的提出强调用药的安全性和有效性，尤其是安全性,依达拉奉治疗时间窗/疗程的确定,PET研究发现: 人类脑梗死的“半暗带”可达48小时； 功能核磁研究发现: 缺血“半暗带”可长达数天至两周； SPECT发现过度灌注可持续10-20天（持续产生自由基）； 根据经验，依达拉奉应用的时间窗为72小时或更长；而疗程可持续两周左右，以防止神经细胞的迟发型坏死。,概述,产品,市场,基本信息 作用机理 药代动力学 药物相互作用 适用的疾病及科室 用法及用量 相关的临床试验,培训要点,基本信息,性状：本品为无色的澄明液体。 功能：清除自由基，抑制再灌注损伤、保护缺血脑组织
9、 。 适应症：用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力 和功能障碍。 规格： 30mg：20ml/支，1支/盒，200盒/件。 贮藏：避光，密闭保存。 有效期：暂定18个月。 包装：低硼硅玻璃安瓿包装。,药理作用,依达拉奉作用部位,血管 血管内皮细胞 脑神经细胞,积华尤敏的药代动力学,吸收： 静脉滴注，40分钟达峰，清除半衰期2小时左右，体内无蓄积 分布： 血脑屏障通透率60%； 代谢： 主要经肾脏代谢； 排泄： 主要以尿液为排泄途径 。,吸收：40分钟达峰，清除半衰期2小时左右，体内无蓄积,Cmax(ng/ml) 888171 1041 106 T1/2(hr) 0.27 0.11
10、 0.17 0.03 T1/2 (hr) 2.27 0.80 1.84 0.17,0.5mg/kg/30分x 2次/日，连续2天内静脉给药,分布,穿透血脑屏障：脑脊液与血浆中药物浓度比为60%,代谢及排泄,代谢： 主要经肾脏代谢，代谢产物为硫酸结合物、葡萄糖醛酸结合物 排泄： 尿液中含0.7-0.9%原药，71.0-79.9%代谢物OPB（2-氧-3-苯丁酸）,药物相互作用,与头孢唑啉钠、盐酸哌拉西林钠、头孢替安钠等抗生素合用时，有致肾功能衰竭加重的可能，因此合并用药时需进行多次肾功能检测等观察。 原则上必须用生理盐水稀释（与各种含有糖分的输液混合时，可使依达拉奉的浓度降低）。 不可和高能量输
11、液、氨基酸制剂混合或由同一通道静滴（混合后可致依达拉奉的浓度降低）。 勿与抗癫痫药（地西泮、苯妥英钠等）混合（产生混浊）。 勿与坎利酸钾混合（产生混浊）。,药物相互作用,依达拉奉不影响血液凝固和血小板凝集 与既往的脑卒中治疗药联用不减弱其药效 不影响出血时间,三个不会。！,积华尤敏适用的疾病,急性脑梗死 急性脑出血 颅脑外伤 脊髓损伤 放射性脑病 糖尿病周围神经病变 颅内动脉瘤术后 一氧化碳中毒迟发脑病、血管性痴呆、癫痫等,积华尤敏适用的科室,神经内科：主要推广科室 神经外科：用量逐步增大的重要科室 其他科室：急诊科、心内科、内分泌科等,积华尤敏用法及用量,日本期临床试验,积华尤敏用法及用量,
12、一次30mg，临用前加入适量生理盐水中稀释后静脉滴注,30分钟内滴完.每日2次,14天为一个疗程。尽可能在发病后24小时内开始用药。,依达拉奉在神经内科的使用,清除急性脑梗死或缺血再灌注损伤产生的自由基 促进脑出血患者神经功能的康复；,依达拉奉注射液治疗急性脑梗塞的随机、叠加、对照、多中心临床试验总结报告,主要研究者：吕传真 (复旦大学附属华山医院) 参 与 者： 赵忠新 (上海长征医院) 黄鉴政 (浙江大学医学院附属第二医院) 丁新生 (南京医科大学第一附属医院) 狄 晴 (南京医科大学附属脑科医院) 统 计 者：苏炳华、何清波、宋艳艳(上海第二医科大学),必存期临床试验,研究目的和方法,目
13、的 评价依达拉奉注射液治疗急性缺血性中风的有效性和安全性。 方法 随机、双盲、叠加、平行、对照、多中心试验。,疗效评价,神经功能缺损 (ESS)和日常生活能力缺陷(ADL) 评分，按照增分率*把疗效分为4级： 基本痊愈： 增分率 86-100% 显著进步： 增分率 46-85% 进步： 增分率 16-45% 无效： 增分率 16% 有效率：以基本痊愈和显著进步作为有效,*增分率=(治疗后积分-治疗前积分)/(100-治疗前积分)X100%,结论,治疗组自治疗第7天起神经功能改善即与对照组有显著差异，至21天两组有极显著差异。 ADL亦显示，治疗第7天起，治疗组优于对照组。至21天时两组有显著差
14、异(P0.0001)，更可喜的是，在发病90天后，治疗组ADL远优于对照组。 治疗组的MDA、SOD、过氧化氢酶、前列腺E2、白三烯和NSE等特殊指标两组未见显著差异。 从224例安全性分析结果显示，治疗组未见明显不良事件和不良反应，唯有治疗组发生梗塞后合并出血者多于对照组，可能与该药合并应用阿司匹林有关。,本临床研究共完成入组病例229例，除去脱落和剔除病例后，213例临床有效性分析结果显示：,结论,依达拉奉(Edaravone)注射液30mg静脉滴注，每日2次治疗，能有效改善急性脑梗塞的神经功能缺失和日常生活能力，亦能改善脑梗塞病人的远期日常生活能力。 未见明显不良反应。 依达拉奉注射液是
15、一种新型的治疗急性缺血性中风的有效而安全的药物。,脑出血自由基增多机制,继发性脑梗死,自由基产生,颅内血肿,局部循环障碍,脑水肿,脑血循环障碍,细胞损伤/凋亡,炎症反应,吞噬作用,呼吸爆发,依达拉奉对急性脑出血的疗效评价,耿直 孙晓江 沈洁 陈静炯 杜卓婴上海市第六人民医院，上海医学,2004(27):12,依达拉奉在神经外科的使用,颅脑损伤后的脑保护 预防颈动脉内膜剥离手术（CEA）后的脑过度灌注综合症、减少CEA中合并症的发生 颅内动脉瘤手术时的脑保护 高血压脑出血微创术后继发脑损伤的脑保护,创伤性脑损伤机制,继发性脑梗死,自由基产生,颅内血肿,局部循环障碍,脑水肿,脑血循环障碍,脑疝,缺
16、 血 / 再 灌 注 损 伤,细胞损伤/凋亡,颈动脉内膜切除术（CEA）,在CEA手术中的应用,有的作者在CEA术前给患者应用依达拉奉（脑保护剂），借助单光子发射计算机断层扫描（SPECT）方法与同期对照组相比较，HS（高灌注综合症）发生率为2%，对照组为16%。而在术前脑血管储备能力降低的患者中，应用依达拉奉后HS发生率仅为7%，而未应用者可高达67%，推测其作用可能与有效地清除自由基，保护血管内皮细胞有关。,-颈动脉狭窄血管重建后血流动力学不稳定状态的研究现状,-中国脑血管病杂志 2006年1月18日第3卷第1期,颅内动脉瘤术后脑保护,颅内动脉瘤手术时缺血再灌注损伤,颅内动脉瘤术后脑保护,脑血管痉挛是动脉瘤性蛛网膜下腔出血病人致残、致死的主要原因之一，是动脉瘤术后常见的并发症之一 依达拉奉作为一种选择性羟自由基清除剂，
