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1、黏 膜 免 疫 系 统,吕昌龙 中国医科大学 内蒙古民族大学, 完整黏膜上皮组织（EC）的屏障作用是构成黏膜局部固有免疫的重要因素 上皮组织由皮肤和胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道等的内表面的粘膜上皮组成（400m2）。 物理性的屏障： 上皮纤毛的运动 肠蠕动 分泌粘液（如粘蛋白） 杀伤或抑制微生物物质： 溶菌酶；胃酸；上消化道消化酶；下消化道隐窝素（criptidine）或-防御素（-defensin）；大肠杆菌产生的大肠菌素(colicin)；肺内的-防御素；促进吞噬的表面活性蛋白A和D；正常微生物群等。,图10-1 黏膜表面存在的各种抗微生物分子, 黏膜EC分泌细胞因子参与炎症反应和调节免疫应
2、答 促肠道炎症：IL-1-, IL-1-, IL-15, TNF-和IL-6 调节黏膜局部T细胞增殖与活化：干细胞因子（SCF）, IL-5, IL-7, 和 IL-15 调节B细胞Ig合成：TGF-, IL-5, IL-6和 IL-10 肠道EC表达: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9和 IL-15受体的共同链和特异链; 表达TNF 和 IFN-的受体; 多聚Igs受体（PIgR）。参与EC同MALT相关的细胞间相互作用的网络。,黏膜上皮细胞表达模式识别受体识别微生物 黏膜EC表达模式识别受体（PRR）：Toll样受体（TLR）。不同类型的TLRs, 识别微生物的成分。如：TLR
3、2识别革兰氏阳性菌的肽聚糖、 TLR3识别病毒双链RNA、 TLR4识别革兰阴性菌脂多糖、 TLR5识别细菌鞭毛素 TLR9识别微生物CpG DNA基序等。 病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP）。病原微生物具有多种与TLRs结合的配体,M细胞的特点： 肠腔面有微折叠，与吸收性肠上皮细胞（称为肠细胞，enterocytes）表面的微绒毛不同。 缺乏厚的表面多糖被（glycocalyx），不能分泌粘液。 具有转吞作用（transcytosis）：从肠腔摄取分子和颗粒，以囊泡形式转运到细胞基底面，释放到细胞外空间。 不具有 APC
4、的作用。, 黏膜相关淋巴组织的组成和定位有其特殊性 GALT （gut-associated lymphoid tisses，肠道相关淋巴组织）：位于肠道内的黏膜相关淋巴组织，包括扁桃体、增殖腺、阑尾、小肠的派氏集合淋巴结(Peyers patches) 和大肠及直肠的孤立的淋巴滤泡。 BALT （bronchial-associated lymphoid tissues，支气管相关淋巴组织）：位于呼吸道的黏膜相关淋巴组织。,Waldeyer氏环：扁桃体和增殖腺形成一个环，位于食道与气道的入口处。 派氏集合淋巴结：是小肠诱导免疫应答的重要部位。 富含B细胞，常含有生发中心，类似二级淋巴滤泡。
5、50%70%是B细胞，1030是T细胞。 派氏集合淋巴结上面被特化的小肠上皮，即滤泡相关上皮（FAE）覆盖，含有M细胞。, 黏膜免疫系统含有不同的淋巴细胞库 主要三类： 表达CD4或CD8的TCRT细胞。 TCRT细胞 CD8TCR表型的T细胞。,肠上皮层（epithelial layer）：粘膜上皮细胞间淋巴细胞（interepithelial lymphocyte, IEL）： 多数（80%）为T淋巴细胞，CD8+T细胞。 CD8同质双体的TCRT细胞（该群细胞的发育不依赖于阳性选择） TCR的T细胞：小鼠，约占50黏膜IEL；人类，约占10的黏膜IEL。,肠固有层（ LP ）：混合细胞群
6、，包括T细胞，其中多数为CD4+T细胞，活化的T细胞表型；活化的B细胞和浆细胞；以及巨噬细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞。 黏膜相关不变T细胞（mucosal-associated invariant T cells，MAIT细胞）：受MHC关联1 (MHC-related 1，MR1)分子限制的 T细胞亚群。表达不变TCR 链，TCR V7.2-J33（人类）和TCR V19-J33（小鼠）。识别由MR1提呈的配体，不识别MHC I类和II类分子提呈的配体。,粘膜免疫系统有二部分组成：上皮层和固有层,固有层免疫细胞,上皮层免疫细胞,DC突起穿过上皮层捕获肠腔内抗原, 黏膜相关淋巴细胞
7、主要在黏膜淋巴系统内再循环 小肠集合淋巴结内的淋巴细胞 经淋巴液流入肠系膜淋巴结） 胸导管 血液 肠道黏膜小血管 肠固有层和黏膜上皮层GALT。 MALT淋巴细胞特定再循环与选择性分布由粘附分子介导： 举例： MAdCAM-1（黏膜定居素，黏膜血管内皮细胞及黏膜毛细血管后静脉） L选择素（CD62L，淋巴细胞）,抗原,T细胞借助其表达的CCR7和L选择素从血液到达PP,PP内的T细胞与M细胞转运的抗原相遇，并通过DC介导活化,活化的T细胞输出经肠系膜淋巴结进入胸导管，再经血液循环返回到肠,表达4:7和CCR9的活化T细胞定居于小肠固有层和肠上皮层,肠定居效应性T细胞结合血管内皮细胞表达的MAd
8、CAM-1,肠上皮细胞表达肠定居T细胞特异性的趋化因子,GlyCAM-1, 上皮间淋巴细胞表现有限数量的TCR多样性 上皮淋巴细胞表达的TCR的多样性不像淋巴结和脾等外周免疫器官内的T淋巴细胞那样庞大。 TCR呈有限表达，仅少数的V、D和J基因片段在成熟的T细胞可以表达。 如：小鼠胚胎发育早期：V5 晚期：V6 出生后：V1、2、4和7。,Germ-line organization of the mouse TCR -, -, -, and -chain gene segments,TCR Multigene families in humans, 黏膜淋巴细胞的发育 胸腺 外周T淋巴细胞的
9、主要发生部位。 IEL 无胸腺的裸鼠肠粘膜内存在。 发育部位：肠粘膜的微小肠道隐窝斑（cryptopatches, CP,1650个/肠），其内充满了淋巴样细胞（1000个/CP）。 特征： 多数细胞表达淋巴样造血干细胞的表型： c-kit,IL-7R及Thy1分子 发育成IEL的原始细胞 经射线照射的SCID小鼠模型中重建-IEL和-IEL CP影响细胞表达E7整合素、CD3基因转录和TCR基因重排 发育过程：骨髓来源的IEL前体细胞 CP c-kithighTCR-CP细胞 TCR-IEL TCR+IEL。, 黏膜局部的DC具有独特性分布 MALT中存在不同种类的DC，其中研究多的是PP中
10、的DC： CD11b+ DC 和 CD11b-CD8- DN DC CD8+DC B220+浆细胞性DCs（pDCs） 共同作用调节MALT介导免疫应答和免疫抑制。, 黏膜局部存在与机体其它部位不同的肥大细胞 依据肥大细胞分布、所含的颗粒成分及活化方式的不同可分为二个亚群： 黏膜肥大细胞 分布：啮齿动物主要分布于胃肠道黏膜 人类主要分布于肠道黏膜和肺泡。 特点：颗粒内富含硫酸软骨素(chondroitin sulfate),几乎不含组胺。 存在依赖于T细胞， Th细胞产生的IL-3促进黏膜肥大细胞的发育。 功能：可能参与T细胞-和IgE-依赖性的呼吸道和其它部位黏膜组织相关的速发型超敏反应。,
11、结缔组织肥大细胞 分布：啮齿动物主要分布于肺和体腔浆膜内 人类主要分布于皮肤和肠道黏膜下层 特点：颗粒内富含肝素，组胺。 无T细胞依赖性。 功能：结缔组织肥大细胞介导皮肤的速发型超敏反应。, 分泌型IgA是同粘膜免疫系统相关联的抗体同种型 IgA类抗体有二种亚类 * IgA1：单体。 血清、约占总IgA的90；鼻涕、泪液、唾液和乳汁等分泌物中，约占总IgA的7095。 * IgA2：二聚体， SIgA 。 肠道黏膜分泌物中，约占60。 由肠道和呼吸道上皮下的淋巴滤泡内浆细胞合成。一位70Kg正常成人每日分泌2g。,Structure of secretory IgA,Formation of
12、secretory IgA,IgA在粘膜免疫系统产生量多的原因： （1） TGF-产生量多；IL-5产生 Th细胞数量多。 （2）产生IgA的 B细胞在黏膜组织内定居可能有其特殊性。 （3）分泌型IgA不易被水解。,黏膜免疫系统生物学功能特性,经口抗原免疫应答特殊性： 产生高水平分泌型IgA类抗体； 经口免疫易诱导T细胞免疫耐受。, MALT可分为免疫应答诱导部位和效应部位 MALT 可相对地分为免疫应答诱导部位和效应部位，二者通过黏膜网络相联系。 黏膜移行系统（mucosal migration system，MMS），曾被称为共同黏膜免疫系统（common- mucosal immune
13、system，CMIS）。此网络系统是指MALT内的初始T和B细胞同APC相互作用受到抗原刺激后，从黏膜诱导部位经淋巴液进入血液循环，再返回定居到黏膜效应部位，特别是肠道、呼吸道和生殖道的LP区域，在此，分化为效应性细胞，发挥其黏膜局部的保护性功能。,表10-1 MALT免疫应答的诱导和效应组织部位,诱导/效应部位,组织,诱导 GALT 派氏集合淋巴结 淋巴滤泡 肠系膜淋巴结 阑尾 NALT 扁桃体 增殖腺 效应 固有层 上皮内淋巴细胞,GALT发生适应性免疫应答，通过三种细胞摄取肠腔内抗原物质： 1、通过M细胞摄取和转运抗原（如细菌等），由APC（DC和M）处理提呈。 2、通过EC摄取、处理
14、和提呈抗原。 3、DC穿过EC之间的连接部位将其突起伸入肠腔摄取抗原，离开上皮移行到LP或MLA。,图10-4 肠道内抗原的转运机制, TCR和CD8TCRT细胞发挥生物学作用不具有MHC限制性 TCRT细胞 含V1：识别CD1c（活化的单核细胞和树突状细胞增加表达）提呈的脂类和糖脂类抗原；分泌IFN-，促TCRT细胞的Th1型应答。 表达NKG2D受体：同MIC-A和MIC-B（表达于受损的和应激反应的肠道上皮细胞）结合，杀伤受损细胞。 CD8TCRT细胞：识别非多态性MHC IB 分子，不于MHC-肽结合。 NK1.1+T细胞（表达NKG2D ）： 识别CD1d分子提呈的糖脂抗原，分泌IL
15、-4， 诱导Th2型应答。 TCRT细胞：识别CD1b提呈脂类和分枝菌酸抗原。, 暴露于粘膜免疫系统的大多数抗原诱导免疫耐受性 经口耐受（oral tolerance）：对食物抗原不产 生适应性免疫应答，无高亲合性SIgA类抗体产生。 举例：经口饲抗原卵白蛋白给动物无免疫应答产生，在注射卵白蛋白，也不引发免疫应答。,经口耐受实验,肠道黏膜免疫系统对食物抗原的耐受机制： 与在胸腺和骨髓内建立的自身耐受机制不同。 （1）黏膜局部APC提呈食物抗原肽给T细胞，诱导抗原特异性的T细胞调亡； （2）无炎症反应产生，缺少协同刺激信号，诱导了T细胞无能性； （3）诱导了调节性T细胞的产生，抑制对再次抗原刺激的特异性应答。 Treg亚群分泌IL-10和TGF-等细胞因子，抑制Th1细胞的应答发生，同时局部抗体的产生水平也降低。,两条提呈途径特定诱导对食物抗原的耐受： 由肠道局部的抗原提呈细胞（如派氏集合淋巴 结内树突状细胞）提呈，在缺少炎性刺激的情况下， 有助于诱导耐受性。 由肠细胞提呈，肠细胞表达MHC I和MHC II类分子，可提呈抗原给肠上皮内淋巴细胞，但缺少共刺激分子，诱导T细胞的无能性。, 粘膜免疫系统可对肠道内的正常菌群产生免疫应答 正常状况下，正常菌群含有约400种以上的共 栖菌，其中大部分存在于肠道内，
