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1、与肿瘤发生有关的基因 分子基础,引 言 肿瘤是常见病、多发病。我国常见的十个恶性肿瘤是： 鼻咽癌、肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、子宫颈癌、白血病、淋巴瘤。,肿瘤概念 肿瘤是机体的细胞在各种致瘤因素的作用下，基因发生改变导致克隆性而形成的新生物，并常表现为肿块。 致瘤因素 正常细胞 肿瘤细胞 克隆性 基因改变 增生,一、肿瘤的发病学,肿瘤的发生和演进是在多种因素作用下，经过长期的、多步骤并有多种基因参与的一个过程。 各种因素 正常细胞 肿瘤细胞 一系列基因改变 演进 恶性肿瘤,目前认为是一系列复杂的、多步骤的、肿瘤细胞与宿主细胞相互作用的过程。,肿瘤的形成过程： 正常体细胞 基因改变
2、 多克隆性增生 基因改变 单克隆性增生（相对无限性增生）形成肿瘤 附加基因突变 各种亚克隆增生（肿瘤具有异质性） 亚克隆扩增生长异质化 转移性亚克隆 粘附和侵出基底膜, 通过细胞外间质 侵入血管 与宿主淋巴样细胞相互作用 瘤细胞栓子 与基底膜粘附 出血管 转移灶形成,目前认为是一系列复杂的、多步骤的、肿瘤细胞与宿主细胞相互作用的过程。,结肠癌肿瘤发生是一个多步骤的过程 正常上皮 APC基因缺失/突变 过度增生上皮 DNA甲基化异常 早期腺瘤 ras 基因突变 中期腺瘤 DCC 基因缺失 晚期腺瘤 p53基因突变 结肠癌 其他突变 转移癌,家 族 成 员 产 物 src src, abl, fg
3、r, yes, fms, ros, fps, EGF受体、酪氨酸蛋白 fes, erb-B, mic, raf, mos等 激酶（TPK） sis sis PDGF ras H-ras, K-ras, N-ras P21（G蛋白） myc C-myc, N-myc, L-myc 核内DNA结合蛋白 抑癌基因族 P53, RB, APC, WT, NF1, NF2, VHL, P16 ， PTEN 细胞凋亡 Bax，Bcl-2，Fas/ FasL，Survivin Telomerase ，Granzyme B， P53, 肿瘤转移抑制基因 nm23等 其他 myt, fas, Blym, Jwn
4、, ski等 核内DNA结合蛋白,肿瘤性的发生是与各种癌基因的激活、各种抑癌基因失活和凋亡调控基因的异常而导致的。,二、肿瘤发生的分子学基础,（一） 癌基因 1 癌基因： 是具有潜在的转化细胞能力的基因。 2 病毒癌基因： 某些逆转录病毒含有能够转化细胞 的RNA 片段，称为病毒癌基因。 3、原癌基因： 正常细胞中，细胞癌基因以非激活形 式存在就叫原癌基因。,*,4、细胞癌基因： 正常细胞基因组中存在一大类基因，当它们被激活时，能够促进细胞进行转化，这些已激活的基因叫细胞癌基因。 正常原癌基因编码的蛋白，大多都 是对细胞生长十分重要的生长因子和生 长因子的 受体、重要的信号传导蛋白以及核调节蛋
5、白。 它们都是刺激细胞增生的因素，所以原癌基因激活后 细胞过度增生 肿瘤。,（二） 肿瘤抑制基因 1 概念： 正常细胞内有一类对细胞增殖起 负调节的基因，当它失去抑制活性时，往往会使细胞呈恶性生长，种类基因叫肿瘤抑制基因。 2 常见基因 见表 （三） 凋亡调节基因 和 DNA修复基因 （四）端粒、端粒酶,家 族 成 员 产 物 src src, abl, fgr, yes, fms, ros, fps, EGF受体、酪氨酸蛋白 fes, erb-B, mic, raf, mos等 激酶（TPK） sis sis PDGF ras H-ras, K-ras, N-ras P21（G蛋白） myc
6、 C-myc, N-myc, L-myc 核内DNA结合蛋白 抑癌基因族 P53, RB, APC, WT, NF1, NF2, VHL, P16 ， PTEN 细胞凋亡 Bax，Bcl-2，Fas/ FasL，Survivin Telomerase ，Granzyme B， P53, 肿瘤转移抑制基因 nm23等 其他 myt, fas, Blym, Jwn, ski等 核内DNA结合蛋白,三、基因变异的方式与癌基因的活化 基因是在物理、化学、生物致癌因素的作用下点突变、基因扩增、染色体易位等引起。 1、点突变是导致癌基因活化 的主要方式： 点突变包括碱基改变与结构的改变 2、基因扩增是癌基
7、因的活化的另一种主要方式： 细胞内某些基因通过不明原因的复制或多拷贝，这些多拷贝的DNA以游离的形式存在称双微体或再次整合入染色体形成均染区，它一般表示高度的染色体破坏或不稳定性。,3、染色体易位或重排 （1）原癌基因被置于很强的启动子控制之下，转录增加，使得原癌基因过度表达。 如：c-myc 在Burkitt淋巴瘤中是8号的c-myc 转位到14号编码免疫球蛋白重链的位点上，导致c-myc过度表达。 （2）由于异位产生具有致癌能力的融合蛋白，导致细胞转化。 如：慢性粒细胞性白血病的“费城染色体”是9号abl到22号的bcl位点,4、癌基因甲基化改变 DNA甲基化状态的改变，可导致基因的功能和
8、结构的异常，是细胞癌变过程的重要一步，研究发现它与肿瘤的生物学特性有关， DNA甲基化水平越低，其肿瘤浸润能力越强，临床分期越晚。 5、基因过量表达 是指基因的转录、翻译水平增高 这些基因是有组织和细胞特异性 ，它们均参与细胞的增殖和分化过程。 如：Ras 、CerbB-2 、Met可出现基因过量表达,三、与人类肿瘤有关的癌基因,家 族 成 员 产 物 src src, abl, fgr, yes, fms, ros, fps, EGF受体、酪氨酸蛋白 fes, erb-B, mic, raf, mos等 激酶（TPK） sis sis PDGF ras H-ras, K-ras, N-ras
9、 P21（G蛋白） myc C-myc, N-myc, L-myc 核内DNA结合蛋白 抑癌基因族 P53, RB, APC, WT, NF1, NF2, VHL, P16 ， PTEN 细胞凋亡 Bax，Bcl-2，Fas/ FasL，Survivin Telomerase ，Granzyme B， P53, 肿瘤转移抑制基因 nm23等 其他 myt, fas, Blym, Jwn, ski等 核内DNA结合蛋白,（一） Ras 基因 H-ras, K-ras, N-ras 三种 K-ras 是最易成为突变的靶基因， H-ras 、N-ras，突变率少，虽然H-ras突变率少， 但它是最先
10、分离出来的 Ras 基因，三种ras都分别编码一种鸟苷酸结合蛋白， Ras蛋白在细胞增殖分化信号的传导过程中起重要作用，突变的Ras 基因降低了自身内源性鸟苷酸三磷酸酶（GTPase)的活性，结果是导致Ras蛋白与GTP持续结合，并具有促进细胞生长的作用。,（二） myc C-myc, N-myc, L-myc c-myc 在Burkitt淋巴瘤中是8号的c-myc 转位到14号编码免疫球蛋白重链的位点上，导致c-myc过度表达。 N-myc在神经母细胞瘤和胶质瘤等转录增加，N-myc, L-myc小细胞肺癌转录增加，使得原癌基因过度表达。 三种基因调控的下游基因不同 C-myc基因的变化更明
11、显,（三） c-erb-B-2 = Neu基因 c-erb-B-2编码的蛋白质与上皮细胞生长因子的受体（EGFR）非常相似，因此又称为P185 为一磷酸蛋白， Neu蛋白分三个区域： 1、细胞外区 2、跨膜区 3、细胞内酪氨酸激酶区 Neu基因是由点突变激活的癌基因，由基因扩增和蛋白过度表达与一些肿瘤的特性有关,（四）c- Met基因 的 变异 c- Met基因编码的是跨膜糖蛋白， 链位于细胞外，链具有细胞外配体结合区、跨膜区、细胞内酪氨酸激酶区。 c- Met基因蛋白表达位于腺样结构细胞的边缘，间叶细胞（成纤维细胞和平滑肌细胞）产生的肝细胞因子（HGF）或 离散因子（SF）作为c- Met受
12、体的配体，形成了HGF/ SF内分泌信号系统。,（五） Bcl-2基因 Bcl-2基因是从B细胞淋巴瘤中鉴定出来的，是由染色体 t（14，18）（q32，q21）易位而激活， Bcl-2基因编码的蛋白位于核膜、内质网和线粒体膜上 Bcl-2基因具有抑制细胞凋亡的能力,家 族 成 员 产 物 src src, abl, fgr, yes, fms, ros, fps, EGF受体、酪氨酸蛋白 fes, erb-B, mic, raf, mos等 激酶（TPK） sis sis PDGF ras H-ras, K-ras, N-ras P21（G蛋白） myc C-myc, N-myc, L-my
13、c 核内DNA结合蛋白 抑癌基因族 P53, RB, APC, WT, NF1, NF2, VHL, P16 ， PTEN 细胞凋亡 Bax，Bcl-2，Fas/ FasL，Survivin Telomerase ，Granzyme B， P53, 肿瘤转移抑制基因 nm23等 其他 myt, fas, Blym, Jwn, ski等 核内DNA结合蛋白,（六）Mdm2基因 Mdm2是一种进化保守基因，编码一个长度为491氨基酸的锌指蛋白，蛋白定位于细胞核， Mdm2基因 高表达时呈现癌基因功能。 Mdm2蛋白可与P53与RB蛋白结合而使其功能失活，这是Mdm2促进癌细胞生长的重要机制， 野生
14、型P53可以阻止细胞从G1期进入S期， Mdm2表达增高时，野生型P53的这种功能受到影响，RB、aib都可作用于 Mdm2，影响细胞的增殖分化。,（七）细胞周期蛋白 Cyclin蛋白 细胞周期的调控 细胞周期的进行依靠周期素（cyclin）和周期素依赖性激酶（cyclin-dependent kinase, CDK）复合物的推动。周期素的量呈周期依赖性升降，在细胞周期的不同时期出现不同类型的周期素。 cyclinD是最早出现的细胞周期中周期素，,cyclinD可与 Rb蛋白结合，CDK使一些蛋白磷酸化（Rb蛋白磷酸化）,例如cyclinD-CDK4复合物可使Rb蛋白从低磷酸化状态转变为高磷酸化状态。通常，Rb蛋白处于低磷酸化状态，并与转录因子E2F家族成员结合在一起，阻止其转录激活作用。当Rb由于cyclinD-CDK4复合物的作用处于高磷酸化状态时，E2F与之解离并促进S期基因的转录。这对细胞从G1
