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1、从药物不良反应的案例 看不良反应报告制度与评价,前言,古代医学家早就发现药物治疗的同时会发生毒性或不良反应。既能“药到病除”，也能“药到病成”，最糟的是“药到命止” 如古代医家以“药者瀹也、厚也、毒也”来论述药物对人体疾病的治疗方法。（“瀹”为疏导调节，“厚”即补益滋养，“毒”是以药对抗病邪。） 现代，药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)是指合格的药品无正常的用法用量下发生的与治疗目的无关的或意外的有害反应。,从药品不良反应的定义可知药品不良反应是药品的基本属性之一，是因其这身属性而形成的必然。 这里还需要区分另外一个相关的概念药品不良事件。 药品不良事件(adv
2、erse drug event，ADE)指药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，但该事件并非一定与用药存在因果关系。它与药品不良反应的最主要区别在于因果关系是否确定。,项目 ADE ADR 与药品因果关系 未必有 肯定有 发生原因 不限定于药品 仅限定于药品 与人为过错有关 样本量 近期、突发、群体事件 迁延、散发、个体事件 性质 假劣药，药品标准缺陷， 潜在的、正常的 不合理用药，超常用药 （超适应证、超剂量、超疗程） 影响 极大 较小 法律责任 有 无 可预知性 可预警 可防范,统计显示，每年约有5000万人住院，其中至少250万人是因药物不良反应( adverse drug react
3、ions ADR)住院，50万人是严重的药物不良反应，每年死亡约19万人，从而增加医药费近40亿元。,药品不良反应增多的原因,自我药疗中的常识性错误频频出现：躺着服药，服用阿司匹林或头孢菌素类药物的同时抽烟喝酒，高血压、冠心病等心血管疾病患者服用含麻黄碱的药物等等，是最常见的不安全用药行为。 在市场（含网上）购到假药、劣药、毒麻药。 医生超说明书用药，过度治疗，误诊用药等 每年超过130万药品不良反应报告己经成为一个新的平台！ 严重药品不良反应的发生有增无减！ 作为保护人民生命健康的广大医药工作者责无旁贷！,案例1：头孢类药物与酒精,某老先生头昏脑胀还拉肚子，自行服用藿香正气水2支头孢拉定胶囊
4、2粒，约十分钟后，脸红头昏、心跳加速、步态不稳、继而晕倒。经医院急救脱险！ 为什么？ 藿香正气水含有60%酒精，同时服用头孢类药物（头孢拉定、头孢唑啉、头孢哌酮、头孢曲松、拉氧头孢等）后产生“双硫仑反应”，脸红、头痛、腹痛、出汗、心悸、血压低、呼吸困难等，严重的心跳抑制有猝死风险。,该病友的教训：不要在使用头孢类药物的同时服用含酒精的饮料和药物。如实有必要可服用藿香正气软胶囊或滴丸，替代水剂。 能与酒精发生双硫仑反应的药物，除了头孢类抗生素外，还有甲硝唑类、呋喃唑酮、呋喃妥因等抗生素以及磺脲类降糖药等。 如果己使用了上述需要禁酒的药物的患者，用药与饮酒的时间最少必须间隔两天以上。保险的话，应该
5、间隔一周。,案例2：克拉霉素静注与口服的心脏风险,一患者因腹泻在某基层诊所诊治，医生用克拉霉素静脉推注给予治疗，推完后患者主诉胸闷出不来气，片刻心脏骤停猝死！引发官司！ 为什么？ 近十年来，己发生多起克拉霉素引起患者QT间期延长继而导致尖端扭转性室性心律失常(TdP)，进而心脏骤停的医疗事故。 QT间期延长被认为是预测TdP的生物标志物。 常见引起TdP的药物有抗菌药物（红霉素、克拉霉素、莫西沙星等）、抗精神病药（氯丙嗪、氟哌啶醇等）、胃肠动力药（如西沙比利）及其他（美沙酮、甘草制剂等）。,一项跨国研究表明，在中国香港人群中，当前口服（自开始服用114天期间）克拉霉素，与心梗、心律失常、心源性
6、死亡的近期风险增加相关，但与远期心血管风险不相关。论文1月14日在线发表于英国医学杂志(BMJ)。 自身对照病例分析显示，当前采用（自开始服用114天期间）含克拉霉素的H.pylori根治治疗与心血管事件相关，事件发生风险随治疗结束回到基线水平。病例交叉分析发现一致的相关性。当前口服克拉霉素与阿莫西林相比，校正絕对风险差为1.90额外心梗事件1000例患者。,结论：当患者和临床医生做决策时，这些与克拉霉素相关的心血管风险不容忽视。 大环内酯类抗生素禁止静脉推注；静滴注意滴速！ 口服克拉霉素，对于心血管风险 虽无“远虑”，却有“近忧”！,案例3：痛风与药物的治疗,高尿酸血症已成为我国的高发病，发
7、病率高达10%。有的省份（如黑龙江）甚至达24。 痛风源于高尿酸，而尿酸是嘌吟的代谢的产物，由此很容易推导出这样的结论：痛食患者要禁忌高嘌呤饮食。这句话部分正确，但不够全面。高嘌呤饮食的确是诱发痛风的常见因素，痛风患者对此有切身体会。但是对于痛风的发生，内源性代谢紊乱才要主要原因，外源性高嘌呤食物只是次要原因。,1，可以引起高尿酸血症的药物： 研究表明，高尿酸血症与肥胖、糖尿病、血脂异常、高血压、动脉粥样硬化、冠心病密切相关。 医患双方要警惕药物性高尿酸血症，尤其是以下这些药物易诱发高尿酸血症： 利尿剂 几乎所有的利尿剂都可以引起高尿酸血症。其中以呋塞米、依他尼酸、氢氯噻嗪等药物最为明显。 抗
8、结核治疗的吡嗪酰胺和乙胺丁醇是药物或其代谢产物与尿酸竞争有机酸排泄通道，减少尿酸排泄。,用于治疗急性淋巴细胞白血病及急性非淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病的巯嘌昤片(6-巯基嘌呤) 阿司匹林对尿酸代谢的影响是双向的，长期小剂量地使用阿司匹林可引起高尿酸血症。大剂量地使用阿司匹林时则会增加尿酸的排泄。 肌苷为次黄嘌呤核苷，又是嘌呤代谢的中间产物，在人体内代谢的最终产物是尿酸，最后由肾脏排出，若尿酸产生量超过排出量，长期积累即可导致高尿酸血症。,临床观察发现，若长期超量服用维生素C(412克日)，尿中草酸盐含量可增加10倍，敏感患者可致高尿酸血症。 降糖药 格列本脲、格列美脲、格列齐特等磺脲类降糖
9、药可影响肾脏的功能，减少尿酸的排泄。双胍类降糖药可使人体内的乳酸积聚，使乳酸与尿酸竞争排泄路径。胰岛素可使肾脏对尿酸的重吸收增加。故人们长期使用上述降糖药物均易引起高尿酸血症。,乙醇 可诱发糖原异生障碍，导致体内乳酸和酮体积聚。乳酸和酮体中的-羟丁酸能竞争性抑制尿酸排泄。含有乙醇的药物同样可导致人体内的乳酸和酮体发生积聚，使尿酸的排泄量减少，从而引起高尿酸血症。 左旋多巴 左旋多巴属于抗帕金森病药物，该药进入人体后可代谢成高香草酸和苦杏仁酸。这两种物质会与尿酸竞争排泄路径，使尿酸的排泄量减少，从而引起高尿酸血症。,烟酸 烟酸属于B族维生素，可用于血脂异常的辅助治疗。近年来的研究发现，当人们大剂
10、量的现象。 防治：定期测定血尿酸浓度，每3个月1次。其次，在降低尿酸的同时，应适当控制血糖，控制血压，调节血脂。再次，药物引起的血尿酸升高不需要特殊处理，应多饮水，保持每日尿量在2000ml以上，以促进尿酸排泄，必要时可以加用口服碳酸氢钠碱化尿液，常用剂量每日3克6克。,2，高尿酸血症的药物治疗 血尿酸增高不等于痛风。高尿酸血症是痛风的发病基础，但并非是痛风的同义词。 大多数高尿酸血症患者不 发作痛风，仅5% 12%的高尿酸血症会发展为痛风。对于多数无症状的高尿酸血症患者，不需要长期进行降尿酸药物治疗，对部分高尿酸血症病人用药不要过于积极。 特别强调的是，一般认为每年有两次以上发作，或有痛风石
11、、肾结石、肾损害表现，或经饮食控制、运动等生活方式干预36个月，血尿酸仍显著升高者方需要药物来控制。,秋水仙碱的治疗量与中毒量非常接近，副作用大，所以这种用法现在已经不提倡了，如需服用也采取小剂量疗法，即首次1mg，1小时后服0.5mg，以后每12小时服0.5mg，效果与大剂量相似，但副作用大大减低。目前，秋水仙碱治疗痛风性关节炎的地位已逐渐被非甾体类药物所代替。 根据目前国际指南推荐，开始使用降尿酸治疗药物，建议同时服用小剂量秋水仙碱预防性抗炎，这样可以大大减少降尿酸治疗过程中痛风的急性发作。秋水仙碱预防性抗炎的用量为每天0.5mg1mg，安全性较高；预防性抗炎应维持至降尿酸达标后36个月。
12、,降尿酸药各有优劣。控制血尿酸水平是防止痛风的关键因素，但对于血尿酸水平较高的患者，单纯通过饮食等药物治疗，往往难以使血尿酸降低到理想水平，大都需要用药。药物有一定的副作用，但是对于降尿酸药物来讲，只要应用适当，密切监测，药物不良反应还是很小的。 和尿酸药物有别嘌醇、苯溴马隆和非布司他，其中别嘌醇是最经典的降尿酸药物，经济实惠，效果确切，剂量可调控。但是，别嘌醇有过敏现象，约2%的人对别嘌醇过敏，其中1%属于严重超敏反应综合征（AHS），致剥脱性皮炎，甚至威胁生命。因此使用别嘌醇前需检测HLA-B*5801基因，预期判断患者用药可能出现的风险，或临床使用时慢慢滴定。,苯溴马隆的降尿酸作用较好，
13、尤其中国患者部分人尿酸排出减少，对这部分患者，使用苯溴马隆效果相当好。但肾功能不全或有肾结石者不能用。 非布司他是近年来新面世的药物，其降尿酸作用强，可以快速达标，并且相比别嘌醇，肝肾功能损害风险更低，过敏现象罕见，缺点是价格较高。,降尿酸治疗的标准： 痛风治疗的目标是，对于伴痛风石或泌尿系尿酸盐结石的痛风患者，降尿酸治疗的目标为300mol/L；对于无痛风石或泌尿系尿酸盐结石的痛风或高尿酸血症患者，降尿酸治疗的目标为360mol/L。 血尿酸浓度越低，痛风石溶解越快，这样可以将关节腔内的尿酸盐结晶慢慢溶解，当这些晶体经过降尿酸治疗溶解干净以后，并使血尿酸水平持续保持在360mol/L以下不产
14、生新的结晶，这时痛风就被治愈了。经验告诉我们，经过积极降尿酸治疗减续达标1年左右，大部分病人可减量到最小剂量维持用药。照国际指南，降尿酸治疗不应停药，应长期维持。,药品不良反应监测,药品不良反应监测（adverse drug reactions monitoring，ADRM)是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。 药品不良反应监测从不良反应可能相关的“信号”的发现开始启动，经历了发现报告评价控制 4个环节，这4个环节逐一递进，形其有机整体，缺一不可。,常用的药品不良反应监测方法： 1自愿报告系统(SRS) ：这是一种自愿而有组织的报告制度，当医疗机构、药品生产和经营企业的相关人员发
15、告可疑的药品不良反应时，就应当填写药品不良反应报告表，逐级上报。 2处方事件监测：要求医师在一定时间内，对使用某药的病例所发生的情况不间断地随访较长时间（半年或一个季度），一切病情与意外，不论看来与用药有无关系，都作记录，然后分析总结。,3重点医院或专科监测 是指定有条件的医院，在一定时间（数月利数年）、一定范围内对所发生的ADR及药物利用详细记录，报药药品的不良反应和对药品不良反应进行系统监测研究，以探讨ADR（患者源性或药物源性的集中监测）的发生规律。 4重点药物监测 主要是对一部分新药进行上市后监测，以预及时发现一些未知或非预期的不良反应，并作为这类药品的早期预警系统。,5速报制度 上市后的药品发生严重不良反应要在15日之内向药品安全性监测机构直接报告，如果属于临床试验之中的药品发生药品不良反应要在7日之内报告。,药品不良反应因果关系评价,1药品不良反应评价的目的 该药品是否会发生这种不良反应； 该药品是否已经在特定患者身上发生了不良反应。 2评价方法 评价方法分为个例评价与集中评价两个步骤进行。分药品不良反应因果判断关联程度分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价和无法评价六个等级。,3评价内容 有始用药的时间与不良反应出现的时间有无合理的先后关系； 应怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反
