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1、第十七章 体液肿瘤标志物,第一节 概述,肿瘤是严重威胁人类健康的头号杀手。 肿瘤是失去了正常生物调控的异常生长分化的细胞和组织。 肿瘤的临床特征： 一是肿瘤的转移特性，转移是大多数肿瘤治疗失败的原因. 二是早、中期肿瘤无症状，有临床症状而来就诊者，或 肿瘤已太大，无法切除；或已经转移，病属晚期。 早期发现，早期诊断，早期治疗是我国肿瘤诊治的国策。在当前所有的医学手段上，对于无症状的肿瘤病人，肿瘤标志物的异常常是早期发现肿瘤的唯一线索。,目前我国恶性肿瘤发病率： 男性为130.3 10万人至305.4 10万人 女性为 39.5 10万人至248.7 10万人 男性恶性肿瘤发病前十位肿瘤(占86
2、)分别为： 肺癌、胃癌、肝癌、结肠直肠癌、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、脑肿瘤 女性恶性肿瘤发病前十位肿瘤(占82)分别为： 乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌、子宫癌、脑肿瘤,常见的恶性肿瘤死亡原因,肿瘤死亡率变化,肿瘤标志物的概念,肿瘤标志物tumor markers定义,肿瘤标志物是指特征性存在于恶性肿瘤细胞或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质或是宿主对肿瘤反应而产生的，可以检测并能用于区分肿瘤与非肿瘤的物质。,肿瘤标志物的发展史,本周氏蛋白,激素、酶、同功酶、蛋白,胚胎蛋白,高灵敏高特异标志物,第一阶段 18641928,第二阶段 19291962,第三阶
3、段 19631975,第四阶段 1976至今,随着分子生物学技术的发展，从分子水平发 现基因结构或功能的改变以及具有一定生物学功 能的基因产物的非正常表达均与肿瘤的发生、发 展亦有密切关系。,细胞肿瘤标志物： 位于细胞中的物质或抗原，如激素受体、 白血病表型、分子基因等。 肿瘤基因标志物： 基因突变、基因表达异常等，出现于癌前起动阶段。,肿瘤表型标志物： 酶、胚胎性抗原、异位性蛋白、激素等, 出现于癌细胞转化和临床进展阶段。 体液肿瘤标志物： 病理情况下，浓度增加时可在血液、尿液 或其他体液中测得的物质，如AFP、CA199、 CEA、 CA15-3等。,肿瘤标志物的相对特异性： 除少数肿瘤外
4、，大部分肿瘤往往会有多个肿瘤标志物阳性。 极少数肿瘤标志物具有器官特异性，大多数肿瘤标志物在某一组织类型的多种癌症上呈阳性，但阳性率不一。 往往把阳性率较高的一种肿瘤或一类肿瘤看成这一标志的主要应用对象。,广谱肿瘤标志物： 可在多种肿瘤呈阳性的肿瘤标志物，称为广谱肿瘤标志物。,人体肿瘤标志物的种类与器官定位,注： 癌胚抗原（CEA） 碱性甲胎蛋白（BFP） 免疫抑制碱性蛋白（IAP） 组织多肽抗原（TPA） 糖类抗原（癌抗原,CA) 胰癌胚胎抗原（POA） -甲胎蛋白（AFP） 蛋白维生K缺乏或拮抗 诱发蛋白(PIVKA-II） 鳞状细胞癌(SCC) 神经元特性异烯醇化酶 ( NSE) 前列腺
5、酸性磷酸酶(PAP) 前列腺特异抗原(PSA) 人绒毛膜促性腺激素(hCG) 香草扁桃酸(VMA) 同型香草酸( HVA),一些常用肿瘤标志物及其主要应用范围,理想的肿瘤标志物应符合以下条件： 敏感性高； 特异性高； 较快反映体内肿瘤的实际情况； 能协助肿瘤分期和预后判断； 存在于体液特别是血液中易于检测。,理想的肿瘤标志物,胚胎抗原类,标志物性质,糖蛋白类,其他肿瘤标志,特殊蛋白质类,癌基因蛋白类,激素类,酶和同功酶类,肿瘤标志物的分类,肿瘤的早期发现、筛查 肿瘤的鉴别诊断与分期 肿瘤的预后判断 肿瘤的疗效监测 肿瘤复发预报,临床应用范围,肿瘤的早期发现,肿瘤的早期发现,肿瘤由单一肿瘤细胞克
6、隆、分化而来。大部分肿瘤细胞倍增时间约40140天。直径1cm的肿瘤，大约含有109个肿瘤细胞，是原始肿瘤细胞倍增30次的结果。 一个实体瘤从1个肿瘤细胞到109细胞约需818年。 物理仪器的最低检测限是1cm（109个肿瘤细胞），生化标志最低检测限为108细胞。理论上，利用生化标志能在亚临床期较早地发现肿瘤。,肿瘤生长、肿瘤大小和方法的关系,肿瘤的筛查,筛查是指用快速的试验，将表面健康的人区分为可 能患病者（试验阳性者）和可能无病者（试验阴性）,筛查不具有诊断意义，阳性者必需进一步经临床确诊。对人群的筛查称普查。,在所有的标志中，能用于普查无症状肿瘤病人的标志只有两个，前列腺特异抗原和甲胎蛋
7、白。,肿瘤的筛查,一般不适宜对无症状人群进行普查 以CEA普查结肠癌为例：,敏感性 阳性结果在肿瘤患者中的比例 敏感性真阳性结果数患病人群总数 特异性 在非癌症患者个体中(如健康人或良性疾病患者), 阴性实验结果的比例 特异性真阴性结果数对照组人群总数,肿瘤的早期发现、筛查,用TM进行普查应考虑下列原则： 应十分清楚该肿瘤的发病率 该肿瘤标志物应能检测早期肿瘤 该肿瘤的早期治疗应比晚期治疗更经济有效 测定方法的灵敏度、特异性和重复性良好 普查所需费用能被接受。,肿瘤的鉴别诊断,肿瘤标志物常用于鉴别良恶性肿瘤,肿瘤标志物的升高水平常和肿瘤的大小和恶性程度 有关，肿瘤标志物的定量检测可以有助于临床
8、分， 能判断疾病处于稳定期、进展期或恶化期。,肿瘤的预后判断,一般来说治疗前肿瘤标志物浓度明显异常，表明肿瘤较大，患 病较长可能已有转移，预后较差。 如睾丸癌时以 HCG和AFP作为预后指标， HCG50kUL或AFP500 g/L的4年生存率为96 HCG50kUL或AFP500g/L的4年生存率为56,另有一些指标专用于观察预后，如乳腺癌的雌激素受体和孕激素受体，上皮生长因子受体（EGFR）、癌基因c-erbB-2编码蛋白 (c-erbB-2)等。,另外，结肠癌时CEA浓度、非何杰金淋巴瘤(特别是多发性骨 髓瘤)时微球蛋白、卵巢癌时CA125等都有预后的价值。,肿瘤的疗效监测,大部分肿瘤标
9、志物的检测值和肿瘤治疗效果相关。 标志物下降程度反映了治疗成功程度。 在成功的治疗，如肿瘤的完全切除和有效的放、 化疗后（5-7个半寿期） ，肿瘤标志物应明显下降， 下降至正常或治疗前水平的95认为治疗成功。如手 术或放、化疗后肿瘤标志物未能如预期的下降，说明 治疗失败。,肿瘤标志物 半寿期 CEA 3-4天 CA19-9 8 .5天 AFP 4-5天 PSA 2.3-3.2天 HCG 12-20小时 CA15-3 8-15天 CA125 4.8天 SCC 20分 CYFRA21-1 4天 TPA 7天,TM最重要的价值，是能明确手术、放疗或药物治疗是否有效。有的TM可反映肿瘤残存量，这种定量
10、关系十分重要，如用-HCG监测绒毛膜癌的疗效、检测抗药性和推断“零肿瘤细胞”(检测极限以下)，以决定何时停止治疗的报道就是最好的例子。 任何标志物半寿期显著超过“正常”半寿期，均与残留肿瘤不断产生TM有关，表示手术切除得不完全，或肿瘤抗药，或肿瘤复发。,Beastall提出的方案是值得重视的，即： 无效：则浓度与治疗前相比下降50 改善：TM浓度与治疗前相比下降50 有效：TM浓度与治疗前相比下降90 显效：TM浓度下降至非恶性肿瘤的参考值内,注意：如化疗、放疗或手术后立即测定TM浓度，可能会有短暂的升高，这是由于肿瘤坏死所致。,治疗中或治疗后TM浓度变化有3种基本类型： 浓度下降到正常水平，
11、提示肿瘤全部除去或病情缓解 浓度明显下降但仍持续在正常水平以上，或短期下降 到正常水平后又重新增高，提示有肿瘤残留和(或)肿 瘤转移； 浓度下降到正常水平一段时间(约数月)后，又重新增 加，提示复发或转移。,并不是同一器官的肿瘤均表达相同的TM，为了确定何 种TM适宜监测疗效，最好在手术前检测一组TM，然后 选择升高的TM作为监测指标。 但是，即使某些TM在手术前浓度并不增加，也可能可 以作为预示复发和转移的指标。 少数肿瘤也可采用组合TM来进行监测，如AFP和HCG监 测睾丸癌。,CA153在治疗监测中的应用,肿瘤的复发预报,关于直肠癌和乳腺癌肿瘤标志应用中建议： 手术后的病人应每隔23个月
12、测定一次肿瘤标志，连续 至少两年。 在未再给予治疗时，至少连续二次（两个时间间期） 肿瘤标志物呈直线上升，可认为肿瘤复发。 正在治疗的病人，肿瘤标志物升高，意味疾病的恶 化。恶化定义为肿瘤标志物测定值增加25，为了可靠， 24周应再复查一次。,标记免疫学的基本原理 示踪物的标记技术+免疫学技术 根据示踪剂的不同可分为 化学发光免疫分析 酶免疫分析 荧光免疫分析 放射免疫分析 金标记免疫分析,肿瘤标志物的检测最好是定量测定,第二节 胚胎抗原类肿瘤标志物,胚胎抗原类物质是胎儿期才有的蛋白，成人后 逐渐下降、消失。在癌肿病人这些胚胎抗原重新出 现，可能和恶性细胞转化时激活了某些在成人已关 闭了的基因
13、有关。 胚胎抗原类肿瘤标志物不多，但都是临床常用 的标志物。,甲胎蛋白,甲胎蛋白(AFP) 生化特性: AFP是胎儿循环中的主要蛋白，由卵黄囊和胎肝大量 合成。胎儿诞生后18个月，白蛋白合成逐渐增加， AFP浓度随之下降 正常成人：血清10g/L,临床意义： 原发性肝细胞癌 ：500 g/L ，75-80%增高率，其 增高常高于临床表现，可作为早期筛查指标。 治疗监测和预后判断: AFP浓度和肝癌大小有关。 AFP500 ng/L,胆红素2mg/L病人存活期很短； AFP急剧增长意味肝癌转移； 术后AFP仍200 ngL，肝癌组织未完全切除或有转移。,临床意义： 其他肿瘤：睾丸癌、绒毛膜上皮细
14、胞癌、畸胎瘤、胃、 胰腺癌等AFP也增高。常200 g/L 。 良性疾病：病毒性肝炎、肝硬化、慢活肝时AFP升高。 300g/L 妊娠：3-4个月开始升高，7-8个月最高， 300g/L 。 多胎、畸胎时升高。,AFP和胎儿状态: 当胎儿患低氧症、宫内死亡、遗传缺陷、先天性神经管畸形、无脑儿、脊柱裂的时，母体血清AFP异常增高。 800ug/L 胎儿有先天性肾病综合症、先天性食管及十二指肠闭锁、性染色体异常、脑积水、法乐氏四联症时，羊水中AFP亦明显升高。,癌胚抗原,癌胚抗原(CEA) 的生化特性:,CEA属细胞表面的糖蛋白，胎儿二个月后胃肠管分泌，出生后含量微。 正常组织含CEA的有：支气管
15、，唾液腺，小肠，胆管，胰管， 尿道，前列腺等。 正常成人：血清10g/L,为一种广谱肿瘤标志物,恶性肿瘤： 60g/L 血清及体液中的CEA明显增高见于 55%的胰腺癌 74%结肠癌 40%乳腺癌 45%肺癌（腺癌、鳞癌） 病情监测：好转时，CEA；加重时，CEA 。 疗效观察： 术后6周开始CEA一直低水平，治疗效果良好； CEA增高，病情复发、肿瘤浸润、转移，预后不良。 其敏感性高于X线和直肠镜。,体液中CEA检测：可判断不同组织的癌肿 胰液、胆汁：胰腺或胆道癌 浆液性渗出液：细胞学检查的辅助手段 尿液：膀胱癌 良性疾病：结肠炎 胰腺炎 肝硬化（45%） 肺气肿（30%） 支哮 吸烟等轻度升高。,临床中的应用 不宜作筛查：假阳性和假阴性 临床分期：与发展和转移有关 治疗评估：监测作用 乳腺癌患者：判断是否肺部或骨转移 肺癌患者：辅助区分小细胞肺癌,第三节 酶类肿瘤标志物,酶作为肿瘤标志物的原因 肿瘤使细胞内酶外逸至胞外。 肿瘤的特异生长方式导致酶异常，特别是同工酶谱的改变。 肿瘤快速生长，代谢以糖酵解为主，有关的酶含量较正常糖有氧氧化时高,一、酶类肿瘤标志物的特点,存在广泛，涉及多种酶类； 特异性不高； 敏感性较高； 同功酶的应用提高了酶标志的敏感性和脏器特异性； 酶活性测定影响因素多，稳定性差，应以酶质量测定代替酶活性测定,二、常用
