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1、第八章 抗肿瘤药,Anticancer Drugs,学习要求： 1. 熟悉抗肿瘤药的结构类型和作用机理。 2. 掌握环磷酰胺、顺铂、氟尿嘧啶和巯嘌呤等药物的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。 3. 掌握抗代谢药物的设计原理。 4. 了解抗肿瘤抗生素、植物药有效成分的作用机制。 5. 掌握环磷酰胺的合成路线。,Anticancer, or antineoplastic, drugs are used to treat malignancies(恶性肿瘤), cancerous growths. Drug therapy may be used alone, or in combinati
2、on with other treatments such as surgery or radiation therapy.,第一节 抗肿瘤药物药学基础,肿瘤是人体中正在发育或成熟的正常细胞在某些不良因素的长期作用下，某部分细胞群表现出的失去控制的异常增殖。肿瘤细胞与正常细胞不同，不按正常细胞的新陈代谢规律生长，变得不受约束和控制，不会正常死亡，呈现异常的形态、功能和代谢，破坏正常组织器官的结构并影响其功能。,肿瘤分为良性和恶性两类。 良性肿瘤瘤体多呈球形、结节状，周围常形成包膜，因此与正常组织分界明显，手术时容易切除干净，摘除不转移，很少有复发。 恶性肿瘤多为侵袭性生长，生长较快，边界不清，
3、常无包膜。一般向周围正常组织浸润蔓延，甚至扩散转移到其他器官组织，治疗不及时，常易复发，造成对人体或生命极大的威胁。根据恶性肿瘤的细胞类型，分为癌和肉瘤两大类。,“细胞周期”也称“细胞分裂周期”，是指一个细胞经生长、分裂而增殖成两个细胞所经历的全过程，通常可分为若干阶段：G1期（DNA合成前期），细胞完成必要的生长和物质准备。S期（DNA合成期），细胞完成其遗传物质染色体DNA的复制。G2期（DNA合成后期），细胞进行必要的检查及修复，以保证DNA复制的准确性。M期（分裂期），细胞完成遗传物质到子细胞中的均等分配，并使细胞一分为二。G0期（非增殖期的），细胞有潜在的增殖能力，但暂不分裂。,微管
4、蛋白的结构,以细胞核为中心向外放射状排列的微管纤维,抗肿瘤药物根据增殖周期中细胞对药物的敏感性，可分为两大类： 周期非特异性药物主要能抑制或杀灭增殖周期各期的细胞，甚至包括G0期的药物 周期特异性药物仅对增殖周期中某一期作用较强。,根据化学治疗药物不同的作用机制与结构，将其分为： 生物烷化剂(金属铂配合物) 抗代谢药物 抗生素类 植物药物,第二节,生物烷化剂,生物烷化剂（Bioalkylating agents）是抗肿瘤药物中使用最早，也是非常重要的一类药物。这类药物在体内能形成亲电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进一步与生物大分子（主要是DNA，也可以是RNA或某些重要的酶类
5、）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。,生物烷化剂为周期非特异性药物，这类药物为细胞毒类药物，不仅作用于增生活跃的肿瘤细胞，对其他增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞同样有抑制作用，因而会产生许多严重的副反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等,按化学结构，生物烷化剂可分为氮芥类、亚乙基亚胺类、磺酸酯类及多元醇类、亚硝酸脲类、三氮烯咪唑类、肼类等等,一、氮芥类药物 氮芥类是-氯乙胺类化合物的总称。 硫芥,氮芥类药物结构通式,载体部分,烷基化部分（功能基）,载体部分：,改善药物在体内的吸收、分布等药代动
6、力学的性质， 也会影响药物的选择性、抗肿瘤活性及毒性,（二）分类,脂肪氮芥：盐酸氮芥、氧氮芥,芳香氮芥：苯丁酸氮芥,氨基酸氮芥：美法伦、氮甲,杂环氮芥：环磷酰胺、异环磷酰胺,（三）作用机理,1、脂肪氮芥,SN2亲核取代反应,N的碱性强,这类药物是强烷化剂，作用强， 但选择性也差,乙撑亚胺离子,2、芳香氮芥,SN1亲核取代反应,氮原子的碱性较弱，烷基化能力较低，所以抗肿瘤 活性比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低,盐酸氮芥 (Chlormethine),（1）性质,A.为白色粉末，有吸湿性，对皮肤、粘膜有腐蚀性,N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐,B.本品在水溶液中不稳定，在碱性水溶液中
7、易水解失活,本品做成注射剂使用，pH必须保持在3.05.0,（2）缺点,只对淋巴瘤有效，且毒性大，不能口服,（3）结构修饰,减少N原子上的电子云密度，降低活性来提高 其选择性，减少毒性,2、氧氮芥,氧氮芥可还原成氮芥,毒性降低， 烷基化能力降低， 抗瘤活性降低,3、芳香氮芥,羧基与苯相差3个碳为最好,苯丁酸氮芥（Chlorambucil）,对淋巴细胞白血病，卵巢癌有疗效,美法仑(Melphalan, 溶肉瘤素。,4、氨基酸氮芥,提高药物在肿瘤部位的浓度和亲和性，从而提高药物 的疗效,5、氮甲(Formylmerphalan),在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红色,遇光变红，在碱性水溶液中易水解,
8、6、环磷酰胺(Cyclophosphamide),（1）性质,A.本品含有一个结晶水时为白色结晶，失去结晶水 后即液化,B.可溶于水，其水溶液在pH4.0=6.0时，磷酰氨基不稳定，加热时更易分解，故制成粉针剂,（2）是前体药物，其毒性比其他氮芥类小,A.分子中氮芥基连在吸电子的磷酰基上，降低了氮原子 的亲核性，在体外几乎无抗肿瘤活性,B.进入体内后，在正常组织中的代谢产物是无毒的4-酮 基环磷酰胺和羧基化合物，在肿瘤组织中的代谢产物是 丙烯醛、磷酰氮芥，都是较强的烷化剂， 所以对正常组织影响小，毒性比其它氮芥药物小,（3）临床用途,在临床上普遍使用，主要用于急性淋巴瘤，急性淋巴 细胞白血病，
9、多发性骨髓癌、肺癌、神经母细胞瘤等 治疗,环磷酰胺的体内代谢过程,（4）合成(P211),（5）类似物,异环磷酰胺(Ifosfamide),前体药物,毒性小于环磷酰胺,合成路线采用二乙醇胺为原料，在无水吡啶中，用过量的三氯氧磷同时进行氯化和磷酰化，直接转化为氮芥磷酰二氯，然后在二氯乙烷中与3-氨基丙醇缩合即得。本品的无水物为油状物，当溶剂浓缩后，须加一定数量的蒸馏水，使生成的水合物易于结晶析出，杂质存留母液中。,、乙撑亚胺类,（一）设计依据,在脂肪氮芥的生物转化过程中是通过乙撑亚胺 活性中间体发挥作用的。为降低反应性，N上用强 的吸电子基团,（二）代表物,塞替派(Thiotepa),1、结构特
10、点,分子中含有体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸 不稳定，不能口服，须通过静脉注射给药,2、本品是前体药物,3、临床用途,主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌， 是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱,III、磺酸酯及多元醇类,（一）百消安(Busulfan),分子中含有磺酸酯基,本品在碱性条件下水解成丁二醇，再脱水生成乙醚样 特臭的四氢呋喃,本品是双功能（两侧）烷化剂，具有很强的烷化性 质，由于磺酸酯基是较好的离去基团，使C-O键断裂可 和DNA中的N发生分子内交联，也可与蛋白质或氨基酸 的-SH反应，从而使肿瘤细胞死亡,1、作用机理,2、临床用途,主要用于治疗慢性粒细胞白血病，
11、不良反应为消化道 反应及骨髓抑制,卤代多元醇,必需在机体内脱HX，转化成活性很强的环氧化物之 后再起作用,二溴卫矛醇(Mitolactol),二溴甘露醇(Mitobronitol),主要用于治疗慢性粒细胞型白血病,IV、亚硝基脲类,结构特点：具有-氯乙基亚硝基脲结构,卡莫司汀(Carmustine),本品是无色或微黄色结晶，不溶于水，在酸性或碱性 溶液中相当不稳定，分解可放出N2和CO2,（二）临床用途,结构中的-氯乙基具有较强的亲酯性，易通过血脑 屏障进入脑脊液中，主要适用于脑瘤、转移性脑瘤及 其它中枢性神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等，其副作用 为迟发性和累积性骨髓抑制,（一）作用机理,由于N-
12、亚硝基的存在，使氮原子与邻近羰基之间的键 变得不稳定，在生理pH值环境下分解，生成亲核性试剂 与DNA组分发生烷基化，达到治疗作用,V、甲基化剂类药物 三氮烯咪唑类药物,达卡巴嗪,本品为类白色、微黄色或略带微红色的疏松块状物或粉末，遇光或热易变化，在水中不稳定，放置后溶液变浅红色。,肼类,丙卡巴肼,常用其盐酸盐，为白色结晶性粉末。在水中易溶，在乙醇中略溶。 熔点218226(分解)。,六、金属铂配合物,顺铂,卡铂,奥沙利铂,1971年进入期临床试验。1978年批准顺铂为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物。现在，顺铂是全球三大广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额为5亿美圆。,.本品在室温条件下，对光和
13、空气比较稳定，可长期贮 存，但加热至170时转化为反式，继续加热至270， 熔融分解生成金属铂,.本品水溶液不稳定，能逐渐水解转化为反式，生成水 合物，进一步水解生成无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚 物，但低聚物和水合物在0.9%氯化钠溶液中不稳定， 可迅速完全转化为顺铂，所以，临床用药是含有甘露 醇和氯化钠的冷冻干燥粉，通过静脉注射给药,2、作用机制,这类药物是使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞的 的分裂。进入体内后，顺铂可扩散通过带电的细胞膜，在 Cl-浓度较高的条件下较稳定，进入细胞后，由于细胞Cl- 浓度低，水解后呈羟基化物，该化合物比较活泼，与DNA 的两个鸟嘌呤碱基N7络合呈五员环，破坏
14、了DNA的双螺旋 结构，进而丧失复制能力,3、临床用途,用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺 癌、恶性淋巴癌和白血病等，已被公认为治疗睾丸癌和 卵巢癌的一线药物，但伴有严重的肾毒性,构效关系,双齿配体代替单齿 配体，活性增加,中性络合物比离子 型络合物活性高,(环)伯胺取代氨， 可以增加治疗指数,取代配体要有足 够快的水解速度,中心离子通常采用 dsp2(四边形), d2sp3 (八面体)杂化形式活 性高,第三节 抗代谢药物,一、作用机制,通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷酸途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞的死亡。,二、药物的设计原理
15、,抗代谢药物大多数是利用生物电子等排原理将代谢物的结构作细微的改变得到。以F或CH3代替H，S或CH2 代替O、NH2或SH代替OH。,三、分类,嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物 、叶酸拮抗物,、嘧啶拮抗物,（一）氟尿嘧啶(5-FU)(Fluorouracil),5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮,尿嘧啶衍生物,1、性质,（1）本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，可溶于 稀盐酸或氢氧化钠溶液,（2）在空气和水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液、强碱 中不稳定，分别生成6-磺酸基尿嘧啶和开环产物,（3）结构中含有稀键，遇Br2液发生加成， Br2的红色 消失,2、作用机制,本品是胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制
16、剂，该酶被抑制使 胸腺嘧啶脱氧核苷酸(TDRP)合成失败，从而抑制DNA 的合成，导致肿瘤细胞死亡,3、临床用途,本品是广谱抗肿瘤药，是治疗实体肿瘤的首选药物。 对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎、结肠癌、直肠癌、胃癌 和乳腺癌、头颈部癌等有效，但可引起严重的消化道反 应和骨髓抑制等副作用,4、合成,氟尿嘧啶的合成是用氯乙酸乙酯在乙酰胺中与无水氟化钾作用进行氟化，得到氟乙酸乙酯，然后与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型钠盐，再与甲基异脲缩合成环，稀盐酸水解即得本品。,5-FU的前体药物,5、结构类似物,（二）盐酸阿糖胞苷 (Cytarabine Hydrochloride),结构特点：,含有嘧啶酮结构和 阿拉伯呋喃糖的结构，易水解失效,胞嘧啶衍生物,1、作用机制,本品在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷(Ara-CTP)，通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。,2、临床用途,用于治疗急性粒细胞白血病和抗病毒的作用,3、给药方式,静脉连续滴注给药,该药会迅速被肝
