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1、贝伐珠单抗在NSCLC脑转移患者中的应用,杜楠 解放军总医院第一附属医院,肺癌是脑转移最常见的原因，约占脑转移瘤的30-60%。 首诊的NSCLC患者中约10%伴有脑转移 1；在治疗过程中约40-55%的患者会出现脑转移2-3 脑转移患者普遍预后较差，中位生存期36个月。,1. Sorensen JB, et al. J Clin Oncol. 1988;6:1474-1480. 2. Chen AM, et al. Cancer. 2007;109:1668-1675. 3. Ceresoli GL, et al. Cancer. 2002;95:605-612.,NSCLC患者脑转移发生率
2、,NSCLC脑转移的治疗选择,Weissman DE.J Clin Oncol. 1988;6:543-51 Borgelt B, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1980;6:1-9. Patchell RA, et al. N Engl J Med 1990;322:494-500. Alexander E 3rd, et al. J Natl Cancer Inst 1995;87:34-40. Franciosi V, et al. Cancer 1999; 85:1599-605. Bernardo G, et al. Cancer Inve
3、st 2002; 20: 293-302. Cortes J, et al. Oncology 2003; 64: 28-35.,采用颈动脉注射乳腺癌细胞系，构建裸鼠乳腺癌脑转移瘤模型。 通过免疫组化和ELISA技术，检测脑转移瘤及正常脑组织的MVD、VEGF表达情况。,1. Clinical & Experimental Metastasis 21: 107118, 2004,与正常脑组织相比，脑转移瘤组织的MVD及VEGF表达明显增加。,临床前证据 : VEGF表达促进乳腺癌脑转移瘤的生长1,贝伐珠单抗一线治疗晚期NSCLC临床获益显著,VEGF与其受体相互作用是血管生成的关键 调节因素。
4、 贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，抑制血管 生成，持续控制肿瘤。 在晚期NSCLC中，关键临床研如ECOG4599、 AVAIL、SAIL、BEYOND等证实，贝伐珠单 抗一线联合化疗可显著改善ORR、PFS及OS。 针对NSCLC脑转移，贝伐珠单抗是否同样能带来临床获益？,贝伐珠单抗应用NSCLC脑转移的安全性： PASSPORT研究,主要终点指标：一线或二线病人中有症状的2级以上脑出血发生率 次要终点指标：所有病人中AE发生率，一线治疗的OS,*Srivastava G, et al. J TO, 2009,4(3): 333.,Socinski et al. JCO 2009, 27:5
5、255-5261.,PASSPORT：患者基线状态,78.3%患者为多发性脑转移灶,76例患者接受了一线治疗（66例接受了卡铂为基础的化疗） 39例患着接受了二线治疗（22例接受了培美曲塞治疗，9例接受了厄洛替尼治疗） 总生存6.3月，平均使用贝伐珠单抗5个周期 无2级脑出血发生 贝伐相关的不良事件中，2例出现5度AE事件（肺出血） 26例患者因副反应中止治疗（24.5%），37例患者因PD中止治疗（34.9%）,PASSPORT研究结论,结论：化疗或者厄洛替尼的基础上添加贝伐珠单抗用于治疗NSCLC脑转移患者 安全，脑出血发生率低,Socinski et al. JCO 2009, 27:5
6、255-5261.,贝伐珠单抗治疗并未增加脑转移患者2级以上脑出血发生率 回顾性Meta分析,Besse B, et al. Clin Cancer Res, 2010, 16(1): 269-78,脑转移患者接受贝伐治疗后脑出血非常罕见 基于在多种肿瘤中超过13000名患者应用下的数据,多种肿瘤中 超过13000患者,543名患者 有脑转移,543名患者中 只有7人发生 脑出血（1.3）,Besse B, et al. Clin Cancer Res, 2010, 16(1): 269-78,贝伐珠单抗治疗脑转移的疗效观察,贝伐珠单抗联合一线化疗或二线厄洛替尼 治疗无症状初治脑转移的非鳞癌N
7、SCLC的 II期研究BRAIN (ML21823),Besse B, et al. 2012 ESMO Abstract 1299P. Besse B, et al. 2013 ASCO Abstract 8059.,BRAIN：研究设计,晚期癌症患者最多56%出现脑转移，基于安全性数据，脑转移不再是贝伐珠单抗的禁忌症 主要终点：6个月PFS 次要终点：RR、OS、安全性,如BCP组出现3例脑出血或 BE组出现2例脑出血时研究即中止,Besse B, et al. 2012 ESMO Abstract 1299P.,IV期非鳞癌NSCLC PS 0-1 既往未接受任何治疗 无症状的脑转移 不
8、适合手术/放疗手术 无咯血史 未经过抗凝治疗 病理无鳞状细胞成分混杂,BRAIN: 研究结果,Besse B, et al. 2013 ASCO Abstract 8059.,贝伐珠单抗联合一线化疗或联合二线厄洛替尼治疗未经治疗的无症状脑转移非鳞NSCLC患者疗效良好，安全性可接受,BRAIN：不良事件,Besse B, et al. 2012 ESMO Abstract 1299P.,贝伐珠单抗联合化疗与单纯化疗相比 对晚期NSCLC脑转移发生率的影响,研究设计,2009.12010.12就诊的初治或复发NSCLC B期非鳞癌 病理或细胞学确诊 PS评分02 无脑转移 N=159,吉西他滨(
9、1000mg/m2) +卡铂 (AUC 57) +贝伐珠单抗 15 mg/kg d1，q3w x 6 cycle,2,吉西他滨(1000mg/m2) +卡铂 (AUC 57) d1，q3w x 6 cycle,R,主要终点：脑转移累积发生率 次要终点：总生存 (OS)、安全性、VEGF和CA9表达,贝伐珠单抗维持,吉西他滨维持,N=110,N=49,基线特征,研究结果：脑转移累积发生率,中位随访20.7个月(18.522.9)，截止至2012.12.31日BEV+CT组与单纯CT组均有15例发生脑转移（14% vs. 31%）,研究结果：脑转移累积发生率,BEV+CT组脑转移累积发生率为14%
10、 , CT组脑转移累积发生率为31%，P 0.01,研究结果：OS,BEV+CT组中位OS 19.9个月; CT组中位OS 15.7个月(P= 0.001),两组患者OS比较,研究结果：VEGF与疗效相关性,VEGF阳性表达的患者中， BEV+CT组与CT组相比，降低脑转移发生风险（P=0.003），延长OS(P=0.007)。 VEGF阴性表达的患者中， BEV+CT组与CT组的脑转移累积发生率（P=0.669）和OS无明显差异(P=0.057),VEGF表达阳性患者中，两组脑转移 累计发生率,VEGF表达阳性患者中，两组OS比较,研究结果：CA9浓度变化,ELISA方法检测患者基线及6个周
11、期后血清CA9浓度，治疗前血清CA9 100pg/ml为高表达, 100pg/ml为低表达. BEVCT组高表达患者，治疗前后血清CA9平均浓度下降明显（P0.021）,研究结果：CA9与疗效,CA9高表达患者中，BEVCT组与CT组相比，脑转移发生风险明显减低(P=0.021) CA9低表达患者中，BEVCT组与CT组相比，脑转移发生风险无明显差异(P=0.108),CA高表达组，两组脑转移累计发生率,CA低表达组，两组脑转移累计发生率,研究结果：脑转移发生风险的相关因素分析,COX回归模型对影响脑转移发生风险的相关因素进行分析，单因素分析显示，选择贝伐珠单抗方案和既往曾接受治疗可降低脑转移
12、发生风险； 多因素分析显示，贝伐珠单抗联合化疗方案可显著降低脑转移发生风险。,研究结论,贝伐珠单抗联合化疗可降低晚期NSCLC患者脑转移的发生率(14% vs. 31%，P0.05)，改善患者的总生存(19.9个月vs. 15.7个月，P0.001)。 亚组分析显示，VEGF阳性患者中贝伐珠单抗联合化疗可降低脑转移发生率，延长总生存；而VEGF阴性患者中未观察到显著差异。提示VEGF表达阳性或可预测贝伐珠单抗的疗效获益。 亚组分析显示，基线CA9高表达患者BEVCT组脑转移发生风险明显减低，CA9与贝伐珠单抗疗效有一定的相关性。,总结,贝伐珠单抗应用于NSCLC脑转移患者安全性良好，不会增加脑出血发生率。 无症状脑转移非鳞NSCLC患者，BRAIN研究显示贝伐珠单抗联合化疗或厄洛替尼疗效良好，安全性可接受。 本课题组研究显示，贝伐珠单抗联合化疗可降低晚期NSCLC脑转移的发生率，改善总生存，值得进一步研究探讨。,谢 谢,
