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1、第三十九章 抗恶性肿瘤药,安徽中医药高等专科学校 机能学教研室,恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病 防治：早期发现、早期诊断、早期治疗。采用手术治疗、放射治疗、化学治疗和免疫治疗等综合措施。 化学治疗在综合治疗中占有重要地位，正由姑息治疗向根治性治疗过度。过去一些不可救治的恶性肿瘤已可治愈，如绒毛膜上皮癌、睾丸癌、淋巴肉瘤和乳腺癌等。,第一节 细胞增殖周期和 抗肿瘤药物的基本作用,细胞从一次分裂结束到下一次分裂完成，这段过程称为细胞增殖周期。 肿瘤组织细胞按其繁殖特点，可分为 增殖细胞群 非增殖细胞群（图）,一、细胞增殖周期,细胞增殖周期及药物作用示意图,1增殖细胞 是指正处于不断按指
2、数分裂增殖的细胞，对肿瘤的生长和复发起决定性作用。 生长比率（growth fraction，GF）：即增殖细胞群在肿瘤全部细胞群的比例 GF值大，肿瘤生长快，对药物较敏感。 分期：G1期（DNA合成前期） S期（DNA合成期） G2期（DNA合成后期） M期（有丝分裂期）,2非增殖期细胞 包括 静止期细胞（G0期） 无增殖力细胞 G0期细胞：是指有增殖能力但暂不增殖的后备细胞，对药物不敏感。当增殖周期中细胞被杀灭时，G0期细胞可进入细胞周期增殖，是肿瘤复发的根源。 无增殖力细胞：无增殖能力或已进入老化即将死亡，与药物治疗关系不大。,二、抗恶性肿瘤药的分类,1周期非特异性药物（cell cyc
3、le non-specific agents，CCNSA） 能够杀灭增殖各期细胞，如烷化剂、抗肿瘤抗生素等。 2周期特异性药物（cell cycle specific agents，CCSA） 仅对增殖周期的某一期有较强的作用。如抗代谢药（甲氨蝶呤、氟尿嘧啶）主要作用于S期，长春碱、长春新碱作用于M期。,（一）根据药物作用于肿瘤细胞周期分类,（二）根据药物作用机制分类（图）,1影响核酸合成 甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧 啶、阿糖胞苷、羟基脲等。 2破坏DNA结构与功能 烷化剂、丝裂霉素、博来霉素等。 3嵌入DNA干扰转录RNA 放线菌素D、柔丝霉素、多柔比星等。 4影响蛋白质合成 长春碱类、紫杉醇
4、等。 5影响体内激素平衡 肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等,抗恶性肿瘤药的作用部位示意图,（三）根据药物的来源和化学结构分类,1. 烷化剂 环磷酰胺、白消安、塞替派等 2抗代谢药 甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、 阿糖胞苷等 3抗肿瘤植物药 长春碱、长春新碱、紫杉醇等 4抗肿瘤抗生素 放线菌素D、平阳霉素、丝裂 霉素等 5抗肿瘤激素类 肾上腺皮质激素、雌激素、雄 激素等 6其他抗肿瘤药物 顺铂等,三、抗恶性肿瘤药的毒性反应,抗恶性肿瘤药选择性低，在杀伤肿瘤细胞的同时，对增殖旺盛的正常组织（如骨髓、淋巴组织、胃肠道粘膜等）也产生不同程度的损害。 毒性反应 近期毒性 共有毒性 特殊毒性 远期毒性,（一
5、）近期毒性反应,1共有毒性反应 （1）消化道反应：常见恶心、呕吐、腹泻等， 严重者引起溃疡、胃肠出血等。 （2）骨髓抑制：可出现白细胞、血小板、红细胞 减少，甚至发生再生障碍性贫血。因此，应、 定期检查血象，同时注意观察出血及继发性 感染情况。 （3）脱发：因正常头皮85%90%生发细胞处于活 跃的生长期，大多数抗恶性肿瘤药都会引起 不同程度的脱发，常于给药后12周出现， 12个月最明显，停药后毛发可再生。,2 特殊毒性反应,（1）心、肺、肝、泌尿、神经系统毒性： 多柔比星可致心脏毒性； 博来霉素、甲氨蝶呤可致肺纤维化； L-门冬酰胺酶、放线菌素D、环磷酰胺可致肝脏损害； L-门冬酰胺酶、顺铂
6、可致肾小管坏死； 环磷酰胺可致出血性膀胱炎； 顺铂可致神经毒性、耳毒性。 （2）过敏反应：L-门冬酰胺酶可致过敏,（二）远期毒性反应,1免疫抑制 参与免疫功能的细胞增殖、分化较快，易受抗肿瘤药物的攻击，因此，抗肿瘤药对机体免疫功能都有不同程度的抑制，使接受化疗的患者易受感染。 2致突变、致癌及致畸 多数抗肿瘤药可损伤DNA，干扰DNA复制，导致基因突变；发生于一般组织细胞可致癌，以烷化剂最显著；发生于胚胎生长细胞可致畸，以抗代谢药最强。 3不育症 烷化剂可影响生殖内分泌系统功能，干扰生殖细胞的产生而致不育。,第二节 常用抗肿瘤药,一、烷化剂 是一类具有活泼烷化基团的化合物。能与细胞中的DNA或
7、蛋白质分子中的羧基、巯基、氨基及磷酸基等基团发生烷化作用，造成DNA结构和功能损害，甚至细胞死亡。 属周期非特异性药物。,环磷酰胺 （cyclophosphamide，CTX）,又名安道生。 是目前常用的氮芥类烷化剂。 体外无活性，进入体内经肝代谢生成醛磷酰胺，进一步在肿瘤中分解为强效的磷酰胺氮芥，破坏DNA结构与功能，抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。 有免疫抑制作用。,抗瘤谱广，主要用于恶性淋巴瘤，疗效显著；对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳腺癌、肺癌及鼻咽癌等也有一定疗效。 不良反应 骨髓抑制，白细胞减少、血小板减少； 也可引起脱发、胃肠道反应、出血性膀胱炎，严重者有血尿； 久用可抑
8、制性腺，引起闭经、精子减少。,塞替派 （thiotepa，TSPA）,对各种肿瘤细胞均有杀灭作用，属于周期非特异性药物。 对肿瘤选择性高，抗瘤谱广。 对乳腺癌、卵巢癌疗效较好，对膀胱癌、肝癌、宫颈癌、肺癌有一定疗效。 不良反应主要是骨髓抑制，胃肠道反应较轻,白消安（busulfan）,又名马利兰（myleran）。 对粒细胞的生成有明显的抑制作用，是治疗慢性粒细胞性白血病的首选药物。 对慢性粒细胞性白血病急性变及急性白血病无效。 主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应，久用可致肺纤维化、闭经、睾丸萎缩等。,二、抗代谢药,本类药物的化学结构与机体正常代谢物质（如叶酸、嘌呤、嘧啶等）相似，可与其发生竞
9、争性拮抗作用，干扰核酸的生物合成，从而阻止肿瘤细胞的分裂增殖。 主要作用于S期细胞。,巯嘌呤 （mercaptopurine，6-MP）,又名6-巯嘌呤。为抗嘌呤药。 在体内先经酶催化转变为硫代肌苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成。对S期细胞最有效，对其他各期也有效。 有免疫抑制作用。 主要用于儿童急性淋巴细胞白血病，因起效慢，常作为维持治疗；大剂量对绒毛膜上皮癌也有效。 常见胃肠道反应和骨髓抑制，少数人可见黄疸和肝损害。,氟尿嘧啶 fluorouracil，5-FU,又名5-氟尿嘧啶，为抗嘧啶代谢药。 在体内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸变为脱氧胸苷酸，干扰
10、DNA合成；也可嵌入RNA中，干扰蛋白质合成。 对消化道癌（胃癌、结肠癌、食管癌、肝癌、胰腺癌等）和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌等也有效。 不良反应：主要是胃肠道反应，重者出现血性腹泻。可抑制骨髓，导致脱发、共济失调等，偶见肝、肾毒性。,阿糖胞苷 （cytarabine，Ara-C）,能选择性抑制DNA多聚酶的活性而阻止DNA合成；也可搀入DNA中干扰其复制，使细胞死亡。 S期细胞对其最敏感。 主要治疗成人急性粒细胞性白血病或单核细胞性白血病。 不良反应主要是骨髓抑制和胃肠道反应,三、抗生素类,通过抑制DNA、RNA和蛋白质合成，干扰细胞分裂增殖而发挥其抗癌作用。 属周期非特异性药
11、物。,放线菌素D （dactinomycin，DACT）,又名更生霉素。能嵌入DNA双螺旋链的碱基对中，阻碍RNA多聚酶功能，阻止蛋白质合成，抑制肿瘤细胞的生长。 抗瘤谱窄，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎，疗效较好，对肾母细胞瘤、横纹肌瘤也有一定疗效。 不良反应 骨髓抑制、胃肠道反应； 有局部刺激性，可致疼痛和脉管炎。 偶见脱发、皮炎、肝损害等。,博来霉素 （bleomycin，BLM）,又名争光霉素，博来霉素A5又名平阳霉素（BLMA5、PYM）。 能与DNA结合，引起DNA单链断裂，阻止DNA复制。 主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食道、阴茎、宫颈等），对淋巴瘤和宫颈癌也有一定疗效。 骨髓抑
12、制轻，有胃肠道反应，大剂量可引起肺炎及肺纤维化,丝裂霉素 （mitomycin C，MMC）,又名自力霉素。 能与DNA双链交叉联结，抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂。 抗癌谱广，主要用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞白血病等。为治疗消化道癌的常用药之一。 不良反应 明显而持久的骨髓抑制及胃肠道反应； 偶见肝、肾、心损害,多柔比星（doxorubicin，ADM）,又名阿霉素。 能直接嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，从而抑制DNA和RNA的合成。 抗瘤谱广，疗效高，毒性低。 主要用于对其他抗恶性肿瘤药耐药的急性淋巴细胞性白血病或粒细胞性白血病；也可用于恶性淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、肝癌、膀
13、胱癌等。常与其他抗癌药联合应用以提高疗效。 不良反应：骨髓抑制和心脏毒性，可引起心肌退行性病变和肌间质性水肿；恶心、呕吐、脱发、高热等。,柔红霉素 （daunorubicin，DNR）,又名正定霉素。 作用及机制、临床用途与多柔霉素相似 心脏毒性较大。,四、抗肿瘤植物药,长春碱类,长春碱（vinblastine，VLB） 长春新碱（vincristine，VCR） 干扰纺锤丝微管蛋白的合成，使其变性，从而抑制有丝分裂，属于作用于M期的周期特异性药物。 长春碱主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤和绒毛膜上皮癌。,长春新碱对儿童急性淋巴细胞白血病疗效较好。对恶性淋巴瘤也有效。 长春碱主要不良反应为骨髓抑
14、制和胃肠道反应，偶有外周神经炎。 长春新碱对神经毒性突出，表现为四肢麻木及感觉异常、面瘫等，骨髓抑制和胃肠道反应较轻。,紫杉醇（paclitaxel）,是从紫杉和红豆杉中提取的二萜类化合物。 能促进微管蛋白聚合并抑制微管解聚，从而阻碍纺锤体形成，抑制肿瘤细胞的有丝分裂。 抗瘤谱广，对卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、大肠癌有一定疗效。 不良反应：骨髓抑制、心肌毒性、神经毒性、胃肠道反应等。,五、抗肿瘤激素类,人体某些恶性肿瘤的发生与体内相应激素失调有关。 应用某些激素或拮抗剂调整体内激素水平，可抑制肿瘤的生长， 激素不良反应多且严重，应严格掌握适应证。,肾上腺皮质激素,能抑制淋巴组织，促进淋巴细胞
15、溶解。 对急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤疗效较好，作用快但不持久，易产生耐药性。也可减少慢性淋巴细胞白血病的细胞数目。 对其他肿瘤无效。,具有免疫抑制作用，可助长肿瘤扩散，仅在肿瘤引起发热不退，毒血症状明显时，可少量短期应用以改善症状，同时应合用其他有效的抗肿瘤药和抗菌药。,雌激素类,常用药物有己烯雌酚，可抑制下丘脑及垂体激素分泌，减少睾丸间质细胞分泌睾丸酮。 用于治疗前列腺癌。也用于绝经期乳腺癌而有广泛转移者。,雄激素类,常用药物有丙酸睾酮、甲睾酮。可抑制垂体促卵泡素的分泌，减少雌激素的分泌。 主要用于晚期乳腺癌，尤其对骨转移者疗效较好。,他莫昔芬 （tamoxifen，TAM）,为人工合成
16、的抗雌激素药。化学结构类似雌激素，能与雌二醇竞争雌激素受体，与雌激素受体形成稳定的复合物并运入核内，阻止染色体基因开放，从而抑制雌激素依赖性肿瘤细胞的生长和发育。 主要用于治疗乳腺癌，绝经前、后均可用，但对绝经后的高龄患者疗效更好。 不良反应：轻，有胃肠道反应，大剂量可致视力障碍,氟他米特（flutamide）,又名氟他胺。 为非甾体抗雄激素药物，能阻断前列腺内二氢睾丸素与细胞核内受体结合，抑制睾丸素转变为二氢睾丸素，从而抑制雄激素对前列腺生长的刺激作用，使前列腺萎缩。 主要用于需要雄激素阻断治疗的前列腺癌。 不良反应：男性乳房发育、胃肠道反应等。,六、其他类,依托泊苷(etoposide，VP-16) 又名鬼臼乙叉甙。 作用于DNA拓朴异构酶，导致DNA结构破坏，抗瘤谱广，对S期和G1期细胞有较强的杀伤作用。 主要用于小细胞肺癌和睾丸肿瘤，也可治疗恶性细胞瘤，对脑瘤亦有效。常与顺铂合用。 不良反应：骨髓抑制及胃肠道反应。,顺铂和卡铂,顺铂（cisplatin，DDP） 又名顺氯氨铂，为含铂无
