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1、1,抗恶性肿瘤药概述 (antineoplastic drugs),2,肿瘤化疗主要存在两大障碍：,抗恶性肿瘤药物的毒性反应化疗时药物用量受限的关键因素。 肿瘤细胞产生耐药性肿瘤化疗失败的重要原因。,3,肿瘤细胞生物学与药物治疗的关系,4,细胞增殖周期动力学,增殖细胞群：处于增殖周期中，按指数分裂增殖，与肿瘤增大有关，对药物敏感。 每一增殖周期分4期： G1期（DNA合成前期） S期（DNA合成期） G2期（DNA合成后期） M期（有丝分裂期） 非增殖细胞群：G0期（静止期），无增殖能力细胞、死亡细胞，对药物不敏感。,5,细胞调亡 细胞增殖失控与端粒酶 细胞分化 侵袭和转移 肿瘤抑制基因的失活
2、 p53,Rb 原癌基因的激活 ras家族，myc家族,6,抗恶性肿瘤药的分类 根据化学结构和来源,1.烷化剂氮芥 2.抗代谢药叶酸、嘧啶、嘌呤类似物 3.抗肿瘤抗生素博来霉素、丝裂霉素、 放线菌素D 4.铂类配合物顺铂、卡铂 5.抗肿瘤植物药长春碱类、紫杉醇类 6.激素雌/雄激素、肾上腺皮质激素 7.其他类门冬酰胺酶、维A酸,7,抗恶性肿瘤药的作用机制及分类,1.影响核酸（DNA、RNA）生物合成的药物（抗代谢药） a.阻止嘧啶核苷酸形成 氟尿嘧啶（5-FU） b.阻止嘌呤核苷酸形成 巯嘌呤（6-MP） c.阻止二氢叶酸还原酶 甲氨蝶呤（MTX） d.阻止DNA多聚酶 阿糖胞苷（Ara-C）
3、 e.阻止核苷酸还原酶 羟基脲（HU）,8,抗肿瘤药的作用机制及分类,2.直接破坏DNA结构和功能 烷化剂、博来霉素、丝裂霉素 3.干扰转录过程，阻止RNA合成的药物 放线菌素D、柔红霉素 4.影响蛋白质合成与功能 抑制微管蛋白活性：长春碱类，紫杉醇 干扰核蛋白体功能： 三尖杉酯碱 影响氨基酸供应： L门冬酰胺酶 5.影响激素平衡 雌/雄激素，肾上腺皮质激素,9,根据药物对细胞周期的作用分两类：,细胞周期非特异性药物 （cell cycle nonspecific agents, CCNSA） 周期特异性药物 （ cell cycle specific agents, CCSA）,10,根据药
4、物对细胞周期的作用分两类,（1）细胞周期非特异性药物：能杀灭增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞的药物，如烷化剂和抗癌抗生素等。 （2）细胞周期特异性药物：仅对增殖周期某些时相敏感的药物，抗代谢药物甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷等主要作用于S期；长春碱类主要作用于M期。,11,12,细胞增殖动力学,肿瘤细胞分为增殖细胞群，包括M期、G1期、S期、G2期和静止细胞群（G0期）。 G0期细胞有增殖能力但暂不进行分裂，当周期中细胞被药物大量杀灭时G0期细胞即可进入增殖期，是肿瘤复发的根源。 无增殖力的少量细胞 无治疗意义,13,增殖细胞群不断按指数分裂增殖是肿瘤增长的指标，其在肿瘤全细胞群中的比率称
5、生长比率（growth fraction，GF）。,14,耐药性,天然耐药性 获得耐药性 肿瘤细胞内活性药物减少(摄取减少,灭活降低,外排增加等) 受体或靶酶改变 代谢途径改变 DNA修复增加等,15,一、影响核酸生物合成的药物,为细胞周期特异性药物，主要作用于S期,16,二氢叶酸还原酶抑制药,甲氨蝶呤（methotrexate，MTX） 化学结构与叶酸相似而抑制二氢叶酸还原酶，阻止叶酸还原成四氢叶酸，导致脱氧胸苷酸合成障碍，DNA合成受阻 主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌; 可作为免疫抑制剂应用 常见不良反应有骨髓抑制、消化道反应等 甲酰四氢叶酸钙对骨髓有保护作用,17,脱氧胸苷酸合成酶
6、抑制药,氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU） 细胞内转变为5氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸变成脱氧胸苷酸，使DNA合成受阻; 也能掺入RNA中干扰蛋白质合成 对多种肿瘤有效，特别对消化道癌症和乳腺癌疗效较好,18,嘌呤核苷酸生成抑制药,巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP） 阻止肌苷酸转化为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成 主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗 ，大剂量治疗绒毛上皮癌有效 与别嘌呤醇协同,19,核苷酸还原酶抑制药,羟基脲（hydroxycarbamide，HU） 抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸还原为脱氧胞苷酸，从而抑制DN
7、A合成 用于慢性粒细胞白血病和黑色素瘤 可作为免疫抑制剂应用 主要不良反应为骨髓抑制,20,DNA多聚酶抑制药,阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C） 转化成二或三磷酸胞苷, 可抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成，也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡 对成人急性粒细胞白血病或单核细胞白血病效果好,21,二、破坏DNA结构和功能的药物,为细胞周期非特异性药物 烷化剂 具有活泼的烷化基团，能与DNA或蛋白质的某些基团起烷化作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂；还可使核碱配对错码，造成DNA结构和功能的损害,22,环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）,体外无药理活
8、性，进入体内氧化为醛磷酰胺，由后者分解出的磷酰胺氮芥与DNA发生烷化而发挥抗肿瘤作用 对恶性淋巴瘤疗效好,急性淋巴细胞白血病、神经母细胞瘤等均有一定疗效 还可作为免疫抑制药 常见出血性膀胱炎、骨髓抑制、脱发、消化道等不良反应,23,白消安（busulsan）,作用机制同烷化剂,用于慢性粒细胞白血病效果好 亚硝脲类 卡莫司汀,24,氮芥（chlormethine，nitrogen mustard，HN2）,最早 为烷化剂类抗恶性肿瘤药物，主要用于霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤，尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤病人,25,金属化合物,顺铂（cisplatin） 为破坏DNA的铂类配合物 具有抗瘤谱
9、广，对乏氧肿瘤细胞有效的特点 对非精原细胞性睾丸肿瘤最有效,对睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等实体瘤有效 主要不良反应为骨髓抑制、肾毒性及消化道反应等。,26,抗生素类,丝裂霉素（mitomycin C） 自力霉素 为破坏DNA的抗生素，具有烷化作用 主要用于胃癌、肺癌、乳腺癌等,27,博莱霉素（bleomycin，BLM）,争光霉素 平阳霉素 与铜或铁离子络合，使DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞繁殖 主要用于鳞状上皮癌,可用于淋巴瘤的联合治疗 可引起肺纤维化或间质性肺炎等肺毒性,骨髓抑制不明显,28,拓扑异构酶抑制药,喜树碱类 包括喜树碱（camptothecine，CPT）、羟基
10、喜树碱（hydroxycamptothecine，10-OH-CPT）等，通过作用DNA拓扑异构酶，破坏DNA而发挥抗癌作用 主要对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等有一定的疗效,29,鬼臼毒素衍生物,依托泊苷（etoposide）和替尼泊苷（teniposide） 通过抑制DNA拓扑异构酶活性，干扰DNA结构和功能。 对肺癌和睾丸肿瘤有良好效果,30,三、嵌入DNA干扰转录RNA的药物,为细胞周期非特异性药,31,放线菌素D（dactinomycin）,更生霉素 为干扰转录过程和阻止RNA合成的药物，通过嵌入DNA双链，阻碍RNA多聚酶，抑制mRNA的合成，妨碍蛋白质合成 抗瘤谱窄，用于恶性葡
11、萄胎、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤等,32,多柔比星（adriamycin，ADM）,阻止RNA转录和DNA合成及复制 S期对其更明显 抗瘤谱广，疗效高。主要用于对常用抗恶性肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病，以及恶性淋巴瘤、乳腺癌、消化道癌症等 最严重的不良反应为心脏毒性和骨髓抑制。,33,四、干扰蛋白质合成和功能 的药物,34,微管蛋白活性抑制药,长春碱类 长春碱（vinblastine，VLB）和长春新碱（vincristine，VCR） 通过抑制微管聚合和纺锤丝的形成，中止细胞有丝分裂。主要作用于M期，属细胞周期特异性药物。 前者主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌，
12、后者对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好。 毒性反应有神经毒性和骨髓抑制等,35,紫杉醇类,紫杉醇（paclitaxel）和紫杉特尔（taxotere） 它们能促进微管聚合并抑制其解聚，使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止 对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效，对肺癌、食管癌、大肠癌等也有效,36,干扰核蛋白体功能药物,三尖杉生物碱类 三尖杉酯碱（harringtonine）和高三尖杉酯碱（homoharringtonine） 通过分解核蛋白体，干扰核蛋白体功能发挥作用 对S期细胞作用明显，属细胞周期非特异性药物。对急性粒细胞白血病疗效较好,37,影响氨基酸供应的药物,L-门冬酰胺酶（L-asparagi
13、nase） 通过水解血清中的门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏这一重要氨基酸的供应而阻止其生长 主要用于急性淋巴细胞白血病 常见不良反应为胃肠道反应 ,骨髓抑制不明显,38,五、激素类,对激素依赖性肿瘤有效 无骨髓抑制,39,糖皮质激素类,泼尼松（prednisone）和泼尼松龙（prednisolone） 对淋巴细胞有溶解作用，主要用于治疗急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤 合用其他抗肿瘤药和抗生素,40,雌激素类,常用药物为己烯雌酚 通过减少雄激素分泌和直接对抗雄激素产生抗恶性肿瘤作用 临床用于前列腺癌、绝经期乳腺癌的治疗,41,雄激素类,二甲基睾丸酮（methyltestosterone）、丙酸睾丸酮
14、（testosterone propionate）和氟羟甲酮（fluoxymesterone） 减少雌激素的分泌和对抗雌激素发挥抗癌作用 主要用于晚期乳腺癌,尤其是骨转移者疗效较佳,42,他莫昔芬（tamoxifen）,抗雌激素药物，主要用于乳腺癌，对雌激素受体阳性患者效果较好,43,三氧化二砷,慢性骨髓性白血病,蛋白酪氨酸激酶抑制剂,伊马替尼 沙利度胺,44,抗肿瘤药物的常见不良反应,骨髓抑制 胃肠道反应 脱发 心脏毒性 肝肾损害 呼吸系统毒性 神经毒性 其他 远期毒性: 第二原发肿瘤, 不育,畸胎,45,抗肿瘤药的应用原则,1、从细胞增殖动力学考虑 ：采用细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物序贯法，通过药物产生的招募作用和同步化作用，促使更多G0期细胞进入增殖周期或使肿瘤细胞同步进入下一期，使更多的肿瘤细胞被杀灭。 2、从药物作用机制考虑：将作用机制不同抗肿瘤药物合用，以期从多个环节杀灭肿瘤细胞，提高疗效。 3、从药物毒性考虑：采用联合用药以减少毒性的重叠和降低毒性程度。 4、从药物的抗癌谱考虑,
