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1、转移性结直肠癌化疗的新进展,中山大学肿瘤医院 内科 何友兼 教授,结 直 肠 癌,西方国家中，结 直肠癌占癌症死亡第二位（10%-12%）。 发病率每年递增4.2%。 外科手术五年生存率：期90%、期70%-75%、期35%-50%、期5%。 大约30%-40%发现时已属局部晚期或转移。 50%病人最终死于本病。,结直肠癌 : 诊断时的分期,National Cancer Database.,转移性结直肠癌化疗,化疗药物, 化疗方案; 首次治疗; 个体化用药策略 根据生物标记物选择; 较新靶向药物; 进展后的延续治疗 小结,MCRC : 有效药物,*雷替曲塞(Raltitrexate)也是有效
2、的嘧啶类药物,常用结直肠癌化疗药物作用机制,TS（胸苷酸合成酶）,嘧啶结合部位,叶酸结合部位,雷替曲塞与5-Fu区别,雷替曲塞的临床应用,雷替曲塞单药一线治疗转移性结直肠癌的期临床试验,雷替曲塞单药与5-FU/LV等效，毒副反应低,ap=0.48,bp=0.896,cp=0.896,dp=0.42,ep=0.158,fp=0.197 Therapy=化疗方案，CR+PR=客观有效率，Median Survival=中位生存期(月)；Raltitrexed=雷替曲塞，LDLV=低剂量亚叶酸钙，HDLV=高剂量亚叶酸钙。,2、D. Cunningham. British Joumal of Can
3、cer (1998) 77(Supplement 2), 15-21,雷替曲塞联合方案:期试验,研究方案,复发转移的大肠癌 n=216,R,雷替曲塞 3mg/m2, iv gtt., 15min , 21d重复 奥沙利铂 130mg/m2, iv gtt., 2h ,21d重复,亚叶酸钙 200mg/m2,iv gtt.d1-5，21d重复 5-Fu 375mg/m2,iv gtt.4h,d1-5,21d重复 奥沙利铂 130mg/m2,iv gtt.d1，21d重复,主要疗效指标：肿瘤客观有效率 次要疗效指标：疾病控制率、疾病进展时间、总生存期,王佳蕾、李进、秦叔逵等。临床肿瘤学杂志，201
4、2,17（1）：6-11,雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移结直肠癌,客观有效率,p=0.0400,p=0.3368,p=0.0448,初治病例中与5Fu/CF等效 复治病例中与5Fu相比为优效结果。（不完全耐药）,P= 0.0427,至疾病进展时间(TTP),试验组：雷替曲塞+奥沙利铂 mTTP=260(108 587),对照组：5Fu/CF+奥沙利铂 mTTP=216(70 407),总生存时间,试验组：雷替曲塞+奥沙利铂 mOS=306(206 401),对照组： 5Fu/CF +奥沙利铂 mOS=328(183 689),不良事件,雷替曲赛临床应用特点 (1),作用强 雷替曲赛对其他叶酸
5、盐依赖性靶酶如甘氨酰胺核甘酸转化酶或二氢叶酸还原酶无抑制作用，对胸苷酸合成酶（TS）的抑制作用为二氢叶酸还原酶的100倍。,雷替曲赛临床应用特点 (2),耐受性好 5-fu最严重的副作用是粘膜炎，雷替曲赛发生3-4度粘膜炎的发生率2-3%，显著低于5-fu/亚叶酸钙的发生率（为10%）。 雷替曲赛发生3-4度白细胞减少的发生率6-18%，为5-fu/亚叶酸钙的一半（为13-41%）。,雷替曲赛临床应用特点 (3),患者依从性好 雷替曲赛推荐剂量为3mg/M2,15分钟静脉滴注，每三周一个疗程。故雷替曲赛的用药方案明显由于5-FU/亚叶酸钙的每4周连续5天的用药方案。给患者带来更大便利。,雷替曲
6、赛临床应用特点 (4),抗肿瘤谱广 雷替曲赛除对结直肠癌有效外，临床试验中单药或与其他抗肿瘤药及化疗联用，对其他多种肿瘤（如乳腺癌，胰腺癌，非小细胞肺癌，难治性卵巢癌）有效。,结 论,综上所述：雷替曲赛作为近几十年来第一个新的一线细胞毒治疗药，可成为5-FU为主的化疗方案的较好替代药。他的问世可为医生和患者提供更多选择。为患者带来方便，治疗效益显著。,mCRC化疗 : 二药联合,mCRC : 化疗50年,5FU静脉持续灌注 推注 FOLFOX 的疗效大致与 FOLFIRI相当, 但毒性各异 三药方案(FOLFOXIRI)疗效和生存比二药略佳 合用靶向药可提高疗效, 改善生存 用足三药(5FU.
7、L-OHP.IRI)者中位生存可超过2年 维持治疗或间歇休息(treatment holiday)应个体化处理,效力和毒性: FOLFIRI vs FOLFOX,Efficacy/Toxicity 5FU/LV Irinotecan Oxaliplatin RR(first line) 56% 54% OS(mo) 21.5 20.4 G3/4 neutropenia 24% 44% G3/4 febrile neutr. 7% 0% G3/4 mucositis 10% 1% G2/3 neurological 0% 71% G3/4 diarrhea 14% 11%,Tournigand
8、et al. JCO 2004. 22:229-237,III 期试验: FOLFOXIRI vs FOLFIRI,Souglakos J, et al. Br J Cancer. 2006;94:798-805. Falcone A, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1670-1676.,*Statistically significant difference.,用足三药.改善生存: Update 2005 11 Phase III Trials, 5768 Patients,OS (mos) = 13.2 + (%3drugs x 0.1), R2 = 0.85
9、,Grothey & Sargent, JCO 2005,0 10 20 30 40 50 60 70 80,Infusional 5-FU/LV + irinotecan Infusional 5-FU/LV + oxaliplatin Bolus 5-FU/LV + irinotecan Irinotecan + oxaliplatin Bolus 5-FU/LV LV5FU2,First-Line Therapy,mCRC: 一线治疗的中位生存,BSC,0,6,12,18,24,Median OS (Mos), 4-6 mos,12-14 mos, 15-16 mos,20.3 mos,
10、19-20 mos,5-FU/LV,FOLFOX4 or CAPEOX,IFL + Bevacizumab,IFL or FOLFIRI,21.5 mos,FOLFOX6,FOLFIRI + Bevacizumab,24 mos,Gallagher DJ, et al. Oncology. 2010;78:237-248.,mCRC: 主要的一线化疗效果,1. Goldberg RM, et al. J Clin Oncol. 2004;22:23-30. 2. Colucci G, et al. J Clin Oncol. 2005;23:4866-4875. 3. Cassidy J, e
11、t al. J Clin Oncol. 2008;26:2006-2012. 4. Cassidy J, et al. Br J Cancer. 2011;105:58-64. 5. Fuchs CS, et al. J Clin Oncol. 2007;25:4779-4786.,mCRC : 分子靶点药,分子靶药物 (in CRC): 以往临床研究结果,Cet(Pan), Bev与化疗联合均可增效.延长生存,可用于各线(一.二.三)的治疗 Cet(Pan)单药有效, Bev必须与化疗联合使用,两个单抗合用不增效 Bev.在一线进展后用仍可获生存效益 Cet(Pan)只能用于K-RAS野生型
12、或G13d突变的病人, Bev.的使用不须测靶 首次皮疹程度反映Cet(Pan)的疗效,与K-RAS无关 Cet(Pan),Bev 用于术后辅助治疗均未证实有效,VEGF 和 VEGF-受体家族,VEGF regulates angiogenesis via interaction with receptor tyrosine kinases VEGFR-2/KDR and VEGFR-1/Flt-1,VEGFR-1,(Flt-1),VEGF-A,Receptor,isoforms,Ligand,isoforms,VEGFR-2,(KDR),VEGF-B,VEGFR-1s,Angiogenes
13、is,VEGF-E,VEGF-C,VEGF-D,VEGFR-3,(Flt-4),Lymph angiogenesis,tumor metastases,Extracellular,Intracellular,VEGF-A 165,NRP-1,PlGF,Shinkaruk S, et al. Curr Med Chem Anti-Canc Agents. 2003;3:95-117. Luttun A, et al. Ann N Y Acad Sci. 2002;979:80-93.,mCRC: 一线化疗/贝伐单抗,1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;
14、350:2335-2342. 2. Saltz LB, et al. J Clin Oncol. 2008;26:2013-2019. 3. Bendell JC, et al. Oncologist. 2012;17:1486-1495.,1. Bevacizumab package insert. South San Francisco, CA: Genentech; 2011. 2. Nalluri SR, et al. JAMA. 2008;300;2277-2285. 3. Hurwitz H, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1757-1764.,Pote
15、ntial for increased VTE risk controversial; increased risk noted in 1 study but not in others.2,3,*Predominantly grade 3. May apply more to NSCLC. When surgery conducted during bev therapy.,贝伐单抗 : 相关毒性,KRAS WT mCRC: 一线EGFR-靶向药,Worse PFS outcome with panitumumab + FOLFOX4 in mutant KRAS disease3,1. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2011;29:2011-2019. 2. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol. 2010;22:1535-1546. 3. Douillard JY, et al. J Clin Onc
