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1、病 毒 性 肝 炎 (Viral hepatitis),周光耀 （温州医科大学第二临床学院） 13958717218,病例1,患者男性，29岁，因“乏力、厌油、尿黄、眼黄”2周就诊。 查体：T36.7，神志清，肝病面容，皮肤巩膜黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，全身未见出血点。心肺（-），腹软，无压痛，肝肋下2指，剑突下3指，质软，边缘光滑，无明显触痛，脾肋下未及，肝区轻度叩痛，移浊（-），双下肢无水肿。 问题： 1，该患者可能诊断是什么？ 2，需要做哪些检查？ 3，如何进一步治疗？,肝功能报告(课本P31),丙氨酸氨基转移酶（ALT）：802U/L (50以下) 天冬氨酸氨基转移酶（AST）：579U
2、/L (40以下） AST/ALT: 0.72 碱性磷酸酶（ALP): 200U/L （125以下） 谷氨酰转肽酶（r-GT): 139U/L （60以下） 白蛋白（ALB): 39g/L (40-55) 球蛋白（GLO): 32g/L (20-40) 白球比（A/G）：1.22 总胆红素（TBil): 80umol/L (34.2以下） 直接胆红素（DBil): 50umol/L (8.6以下） 间接胆红素（IBil): 30umol/L (25以下） 胆碱酯酶（CHE): 6467U/L (5000-30000),肝炎，是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。 其病因复杂多样：(课本P36）
3、,病毒性肝炎：甲乙丙丁戊 其他病原体感染：庚型肝炎病毒、TTV、Sen病毒、EB病毒 巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒、细菌、真菌 酒精性肝病 脂肪肝；临床十分常见 药物性肝炎：抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、中药等 自身免疫性肝炎 遗传代谢性疾病 工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯、二恶英等 其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等,乙型肝炎血清学标志物(课本P19和P32）,HBsAg: 提示现症HBV感染，感染2周后即可阳性。急性感染6个月内消失，持续阳性超过六个月诊断慢性乙肝。 HBsAb: 保护性抗体，阳性表示对HBV有免疫力。 HBeAg: 病毒复制活跃且有较强的传染性，与HBVDNA正相关。
4、 HBeAb: 单看其阳性与否意义不大，应结合HBVDNA检测。 HBcAg:存在于Dane颗粒的核心,阳性提示HBV处于复制状态，传染性强，与HBVDNA正相关。 HBcAb: 免疫原性最强，HBV感染者（现症、既往）均可检出HBcAb。 IgM阳性提示乙肝急性期或慢性乙肝急性发作，第一周出现，6个月内消失；假阳性（RF）。 IgG阳性：凡感染过HBV均可阳性，血清中长期存在。,病毒性肝炎,第一部分 乙型病毒性肝炎 第二部分 丙型肝炎 第三部分 急性病毒性肝炎 第四部分 重型肝炎,第一部分 乙型病毒性肝炎,我国HBsAg携带率约占人口的7.18%，全国大约有9300万人携带乙肝病毒，其中乙肝
5、患者大约3000万。 5岁以下儿童HBsAg携带率仅0.96%。 2006年全国乙型肝炎流行病学调查,第一部分 乙型病毒性肝炎,（一）病原学 （二）流行病学 （三）发病机制与病理解剖 （四）临床表现 （五）实验室检查 （六）诊断与鉴别诊断 （七）预后 （八）治疗 （九）预防,乙 肝,（一）病原学,HBV属 嗜肝DNA病毒科（hepadnavirus)、正嗜肝DNA病毒属,土拨鼠肝炎病毒（WHV） 地松鼠肝炎病毒(GSHV) 鸭乙型肝炎病毒（DHBV） 苍鹭乙型肝炎病毒（HHBV）,HBV： 1965年blumberg 澳大利亚抗原 1967年krugman 与肝炎有关，肝炎相关抗原 1970年
6、电镜下发现HBV完整颗粒（Dane颗粒） 1972年WHO 乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAg) 1979年Galibert测定其全基因序列,1. HBV形态结构,大球形颗粒（Dane颗粒）（最少）,小球形颗粒，直径22 nm（最多）,丝状或核状颗粒2240400 nm 后两种颗粒由HBsAg组成，无感染性。“空心汤团”,Dane颗粒（完整的病毒）形态 （包膜和核心-病毒复制的主体）,HBsAg,HBcAg,HBV DNA （环状双股）,DNAP （DNA聚合酶）,（外膜蛋白）,（核衣壳蛋白）,糖蛋白和细胞脂质,2. HBV基因组结构及编码蛋
7、白,pre-s1,pre-s2,S,P,C,pre-c,X,HBV DNA 3.2 kb,pre-S1 pre-S1蛋白 pre-S2 pre-S2蛋白 S HBsAg pre-C HBeAg（1896 位核苷酸，最常变异的位点） C HBcAg P DNAP X HBxAg,编码,HBsAg,pre-S2,pre-S1,HBV基因组-HBV-DNA，不完全的环状双链DNA组成（长链-负链，3200个bp 短链-正链，长度相当于正链的 50-80%，可变）： HBV基因组有4个开放读码框（open reading frame ORF)：S区、C区、P区和X区（负链上）。 HBV易发生变异：逆转
8、录过程中DNA聚合酶中的逆转录酶缺乏校正功能。,S区,S区:前S1、前S2和S三个编码区 Pre-S1蛋白 Pre-S2蛋白 HBsAg 大分子蛋白：Pre-S1蛋白 ，Pre-S2蛋白和HBsAg 中分子蛋白：Pre-S2蛋白和HBsAg 小分子蛋白：HBsAg HBV基因型：全基因序列差异8%或S区基因序列差异4%，A-I 9个基因型，我国主要是B型和C型。 HBsAg血清亚型：10个；长江以北adr,长江以南adr/adw。,（1）PreS1和抗PreS1： PreS1紧接在HBsAg 后出现，持续阳性提示感染慢性化，是HBV存在和复制的标志。抗PreS1被认为是一种保护性抗体。 （2）
9、PreS2和抗PreS2： PreS2是HBV复制的一个指标。抗PreS2是一种保护性抗体，急性感染恢复早期出现，是乙肝疫苗效果观察的指标。 以上在临床上不作为常规检测项目。,C区：前C区-HBeAg； C区- HBcAg 前C区变异：G1896A点突变，色氨酸（TGG)变成终止密码子(TAG)，不表达HBeAg，是最常见的变异位点。 BCP区变异：不表达HBeAg。BCP区最常见的变异是A1762T/G1764A联合点突变，选择性地抑制前C mRNA的转录，降低HBeAg合成。前基因组RNA转录增强，病毒复制能力增加。 C区变异：HBcAb阴性乙型肝炎。,血清学转换,HBeAg血清学转换：H
10、BeAg阴转，同时HBeAb阳转。 HBsAg血清学转换：HBsAg阴转，同时HBsAb阳转。,小三阳比大三阳好 yes or No？,YES: HBVDNA阴转，肝功能正常，腹部B超未见明显异常，往往提示低复制期、非活动期。非活动性HBsAg携带者。 NO：HBVDNA明显升高，肝功能异常，部分患者发生肝硬化、肝癌，常常是前C区、BCP区变异的结果。,P区-参与病毒的复制（功能蛋白，DNAP） YMDD变异：YVDD或YIDD(rtM204V或rtM204I)变异。 X区-X蛋白（HBxAg，有反式激活作用（HBV，其他病毒和细胞的多种调控基因，如肝癌的发生，HBV/HIV的复制等）,乙 肝
11、,HBV感染的常用研究模型,HBV人工培养尚未成功,HBV感染动物模型：黑猩猩、树鼩,HBV基因转染细胞株：G2.2.15细胞,转基因动物：转基因鼠,其他嗜肝DNA病毒感染的动物模型,HBV的抵抗力： 强 能耐受热、低温、干燥、紫外线和一般浓度的消毒剂 0.2%新吉尔灭, 0.5%过氧乙酸敏感,第一部分 乙型病毒性肝炎,（一）病原学 （二）流行病学 （三）发病机制与病理解剖 （四）临床表现 （五）实验室检查 （六）诊断与鉴别诊断 （七）预后 （八）治疗 （九）预防, 流行病学,传染源 急性、慢性乙肝患者和病毒携带者 急性患者在潜伏期末及急性期有传染性 以慢性患者和病毒携带者最为重要,传播途径
12、母婴传播：可发生在宫内感染，围生期传播和分娩后传播。围生期感染90%慢性化，婴幼儿期25-30%慢性化，青少年和成人5-10%慢性化。 血液、体液传播： 其他传播途径：,正确认识乙肝传播途径,日常工作或生活接触，如同一办公室工作（包括公用计算机等办公用品）、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和公共厕所等无血液暴露接触，一般不会传染HBV。经吸血昆虫（蚊、臭虫等）传播未被证实。,慢性乙型肝炎防治指南2005，肝病学分会，感染病学分会,血液和血液制品,母婴,破损的皮肤和粘膜,性接触,主要传播途径,易感人群：抗-HBs阴性者,高危人群：HBsAg阳性母亲的新生儿、HBsAg阳性者家属、接触血液的医
13、务人员、血液透析患者、反复输血者、多个性伴侣、静脉药瘾者,流行特征 世界性分布：分为高、中和低度三类流行区，我国属高度流行区。 性别：男性患者和携带者多于女性。 以散发为主，有家庭聚集现象，暴发仅见于输血后肝炎和血液透析中心。 无明显季节性 。 有家庭聚集现象。 婴幼儿感染多见。,第一部分 乙型病毒性肝炎,（一）病原学 （二）流行病学 （三）发病机制与病理解剖 （四）临床表现 （五）实验室检查 （六）诊断与鉴别诊断 （七）预后 （八）治疗 （九）预防,（三）发病机制,发病机制,2、CCCDNA(共价闭合环状Covalently closed circular DNA)： HBVDNA进入肝细胞
14、核后，在DNA聚合酶作用下，形成CCCDNA。CCCDNA是乙肝病毒前基因组复制的原始模板。 3、HBV复制过程的特殊性： 1）细胞内有稳定的CCCDNA存在； 2）有一个反转录步骤。,发病机制,4、肝细胞的病变主要取决于机体的免疫应答，尤其是细胞免疫应答。 无症状携带者：免疫耐受状态（婴幼儿）（年龄、遗传） 急性肝炎或成年感染HBV者：免疫正常者。 慢性肝炎：免疫低下、不完全耐受、自身免疫反应、HBV基因突变等（机制不清，与遗传、HBV基因型、机体的免疫等） 重型肝炎：机体超敏反应,病例1,患者男性，29岁，因“乏力、厌油、尿黄、眼黄”2周就诊。 查体：T36.7，神志清，肝病面容，皮肤巩膜
15、黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，全身未见出血点。心肺（-），腹软，无压痛，肝肋下2指，剑突下3指，质软，边缘光滑，无明显触痛，脾肋下未及，肝区轻度叩痛，移浊（-），双下肢无水肿。 辅助检查：1，肝功能显著异常；2，乙肝三系“大三阳”；3，其他病毒学检查阴性；4，AFP轻度升高。 5，HBVDNA 6.3x106 IU/ml。 6，腹部B超：肝脏体积增大，回声稍增粗。 问题： 1，该患者可能诊断是什么？ 2，需要做哪些检查？ 3，如何进一步治疗？,病例2,患者男，19岁，无任何症状，肝功能正常，体检发现“大三阳”，HBVDNA 7.2x107 IU/ml，AFP正常，B超未见异常。 处于乙肝自然病程哪个期？ 是不是携带者？ HBV携带者 需要治疗吗？,病例3,患者男性，45岁，乙肝三系提示“小三阳”，肝功能正常，HBVDNA阴性，AFP正常，腹部B超未见异常。 处于乙肝自然病程哪个期？ 是不是携带者？ 非活动性HBsAg携带者 需要治疗吗？,发病机制,5、乙型肝炎的肝外损伤主要由免疫复合物引起：血清病（关节痛、皮疹），膜性肾小球肾炎伴发肾病综合征，结节
