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1、遗传与肿瘤发生,肿瘤（tumor）泛指由一群生长失去正常调 控的细胞形成的新细胞群，或指由于细胞异常增 殖所形成的细胞群。肿瘤形成后可在原位继续生 长，也可转移并进入其他组织器官，而侵袭到其 他部位的肿瘤恶性程度较高。肿瘤属于体细胞遗 传。,目前已发现的200多种恶性肿瘤几乎涉及所有类 型的细胞、组织、器官系统；其中约85%是癌，起 源于上皮细胞；2%是肉瘤，来源于结缔组织、骨 和肌肉组织的细胞；约5%为淋巴瘤，来源于免疫 系统特别是脾及淋巴结的白细胞；约3%为白血 病，来源于骨髓造血细胞。 所有恶性肿瘤都是基因突变的结果，肿瘤的发 展需要多次体细胞突变。 体外研究证明，Ca（Cancer）细
2、胞至少有如下 生物学特性： 1、生长的自主性：即CaC可以逃避控制正常细 胞增殖因素的调控作用，无限制生长。,2、侵袭性和转移性：即CaC可以侵袭邻近组织或 向宿主远处器官或全身扩散。 3、去分化特性：即CaC往往丧失对正常C分化调 节机制的反应，且缺乏成熟的形态与功能，处于去 分化状态。 4、可移植性：即将肿瘤C移植于同种动物或免 疫缺陷动物体内，它能够再次生长，发展为与原发 瘤完全相同的肿瘤组织。 5、细胞接触抑制丧失：正常C在培养基中生长 时，彼此接触后即停止生长，只能形成单层C，而 Cac则不能抑制，形成多层C。 6、体外培养时密度依赖性抑制丧失。 7、贴壁依赖性生长特性丧失。,第一节
3、、肿瘤发生的遗传学基础,各种遗传学分析证明（如双生子调查、系谱 分析、遗传流行病学和Chr分析）肿瘤的发生具 有明显的遗传基础，它们有的呈单基因遗传，有 的呈多基因遗传，有的与Chr畸变有关。,一、单基因遗传的肿瘤 基因定位 1、视网膜母C瘤 13q14 视网母C瘤 2、肾母C瘤（wilms瘤） 11p13 胚胎肾C瘤 3、N母C瘤 4、皮肤鳞癌 皮肤癌 5、多发性N纤维瘤 17q11.2 6、遗传性非息肉性结肠癌 3p21大肠、结、直 肠癌 7、家族性腺瘤样肠息肉 5q21 结、直肠癌 8、乳腺/卵巢综合症 17q12 乳腺癌、卵巢癌,二、多基因遗传的肿瘤： 多基因遗传的肿瘤多是些常见的恶性
4、肿 瘤，它们是遗传因素与环境因素共同作用的 结果。 如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子 宫颈癌，患者一级亲属的患病率明显高于群 体发病率。,三、Chr畸变与肿瘤： （一）、Chr数目改变（包括亚二倍体或超二 倍体） 大多数恶性肿瘤C的Chr为非整倍体，即肿瘤C 内的Chr数出现多于或少于2倍数一条或几条；恶 性肿瘤发展到一定阶段往往出现1-2个比较突出 的细胞系，在某一个细胞系中全部细胞的Chr数 目和结构都相同，如果某一种细胞系生长占优 势，就称为该肿瘤的干系，干系的Chr数目称为 众数；细胞生长处于劣势的其他核型细胞系称旁 系。,（二）、Chr结构畸变： Chr结构异常包括：易位、缺失、重
5、复、环状Chr 和双着丝点Chr 结构异常的染色体又称为标记Chr，标记Chr分为： 非特异性的：见于少数肿瘤，特异性的：表明肿瘤 起源于一个突变细胞。 1、Ph1 Chr： 1960年首先在美国费城（Philadelphia）发现，故 名Ph Chr，实质上是慢性粒C白血病（CML）。 遗传基础：由于G组（22号）q末端断裂段易 位于9号q末端,即t(9;22)(q34:q11)，因为9q34上的 原癌基ab1和22号q11上的bcr基因重新组合成融合基 因，后者具有增高了的酪氨酸激酶活性，这是慢粒的发 病原因。Ph1的重要临床意义在于：大约95%的慢性粒细 胞白血病例都是Ph阳性，因此它可
6、以作为诊断依据。,2、14q+ Chr： 即Burkitt（非洲儿童恶性淋巴瘤）90%的病例 中可见到14q+，它是由8q24易位到14q32而形成。 3、脑膜瘤： 22q-或整个丢失（-22） 4、脆性部位： 人类Chr上一些易发生断裂的部位称为可遗 传的脆性部位。 5、另一些特异性标记染色体改变： Wilms中间缺失（11p1314）缺失,视网膜 母C瘤：13q14-,急性白血病：-7或+9,结肠息 肉：+8或+14,小细胞肺癌中间缺失3P1414, 肺腺癌与肺鳞癌：6q-23q+er, 鼻咽癌t(1;3)(q41;p11),四、遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的倾向性 （肿瘤的遗传易感性）：
7、 人类一些以体细胞 Chr断裂为主要表现的综 合症多具有常Chr隐性、显性和X连锁隐遗传特 性，统称为Chr不稳定综合症，它们具有不同程 度的易患肿瘤的倾向，或者说，某些遗传性缺陷 或疾病具有易患某些肿瘤的倾向性，又称为肿瘤 的遗传易感性。,（一）、共济失调性毛细血管扩张症（AT）： 为AR遗传病，发病率1/4万1/10万，主要表 现为进行性小脑共济失调，肺部反复感染、眼和 面部皮肤毛细血管扩张、对射线敏感、Chr不稳 定、易患白血病、淋巴瘤、免疫缺陷等。 （二）、Bloom综合症（BS） 1、特征：患者身材矮小，慢性感染，免疫功 能缺陷，日光敏感性面部红斑，30岁前易发生各 种肿瘤和白血病；
8、Chr不稳定性和基因组不稳定 性是BS患者细胞遗传学的显著特征，其主要遗传 学特征是 Chr易发生断裂并易形成结构畸变。,2、BS的分子基础： BS综合症的编码基因定位于15q26.1带内，且发 现BLM基因的突变是BS综合症患者发病的分子遗传 学基础。 （三）、着色性干皮病（XP） 1、特征：XP上一种罕见的、致死性AR遗传病， 发病率1/25万，XP的主要特征为皮肤上皮鳞状细胞 和基底细胞的皮肤癌；特点表现为性发育不良、生 长迟缓、体智力低下的N异常，小头和N性聋耳，皮 肤有许多色素斑点，也常常是皮肤癌的发生部位， 尤其是恶性黑色素瘤、肉瘤、腺瘤。,2、遗传基础： UV（紫外线）辐射可使相
9、邻的核苷酸形成交 联，即二聚体。如T与T形成T-T，C与T形成C-T， C与C形成C-C，二聚体核苷酸交联和核苷酸特异 侧基破坏了染色体结构并导致突变；核苷酸切除 修复系统（NER）切除这些受损的DNA核苷酸并重 建正常核苷酸序列。,（四）、Fanconi贫血（FA） FA属于AR遗传病，发病率约1/35万。 1、特征：起源于骨髓细胞的血细胞发育受 阻（全血细胞减少症），主要表现为：骨髓畸 形、脑损伤、心脏和胃肠道缺陷、儿童期癌症发 生率高，尤其是急性白血病。 2、遗传基础： FA细胞中Chr不稳定，主要是 Chr断裂。 （五）、18-三体型综合症易患肾母细胞瘤， Brwton无丙种球蛋白血症
10、患者易患白血病的风险 是正常人的近千倍。,第二节、癌基因（Ca-onc）,一、癌基因的概念：Ca-onc 从微生物到人类的正常C中几乎都有导致C 恶性转化的核酸序列称“癌基因”，或称能使C 发生癌变的基因统称“癌基因”。,二、Ca-onc的种类： 1、病毒癌基因（V-onc） 指来自病毒的癌基因。最早从鸡肉瘤中分离 得到的劳氏肉瘤病毒（RSV），在体外能使鸡胚 成纤维C转化，在体内能使鸡肉患瘤，研究发 现，野生型RSV中存在着一个与病毒生活史无 关，但能转化鸡胚成纤维细胞，并使鸡患肉瘤的 基因Src，以后又在其他反转录病毒中发现类似 具有体外转化体内使宿主患肿瘤的基因，将这一 类基因称为“病毒
11、癌基因”（ V-onc）,2、细胞癌基因（C-onc） 上述反转录病毒在缺失癌基因（Src）的条件 下，仍然能够正常地完成其生命周期，说明癌基 因并不是它固有的必需基因，那么，病毒中的癌 基因从何而来，分析到反转录病毒的生活史中的 病毒基因组曾经有整合在宿主细胞基因组中的环 节，推测病毒中的癌基因可能起源于宿主细胞， 用核酸分子杂交方法果然在正常的宿主细胞中找 到了与病毒中的癌基因的同源基因，称“原癌基 因”或称“细胞癌基因”，它们是病毒癌基因的源 头。,理论上原Ca-onc由于基因突变被激活或者 由于编码区的变异，造成产生的Pr的活性增 强，导致细胞无限增殖并出现恶性转化，这 个原Ca-on
12、c就是Ca-onc。,三、细胞癌基因的功能： C-onc 广泛存在于生物界，在进化过程中基 因序列高度保守，功能也相同，它们是细胞的必 须基因，对维持C正常生理功能，调节C生长与增 殖起重要作用。细胞癌基因主要是通过其产物正 调节。 总之，原癌基因原是正常细胞中的一些基 因，是细胞生长发育所必须的，一旦这些基因在 表达时间、部位、数量及产物结构等方面发生了 异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化 这里：,导致C恶性转化的核酸片段称“癌基因”。 来自病毒的称“病毒癌基因”。 来自宿主细胞的称“细胞癌基因”或称“原癌 基因”。它们在进化上高度的同源性和保守性， 它们具有转化的潜能，可被激活成为
13、“癌基因”。 四、C-onc与V-onc的差别： 前者有内含子、后者无。,五、细胞癌基因的分类与肿瘤发生： （一）分类： 细胞癌基因按照其功能不同可分为四大类： 1、蛋白激酶类 产物为某些生长因子受体 2、信号传递Pr类 一类与膜有关，一类与质有关。 3、生长因子类 产物是某些生长因子，刺激C增生。 4、核内转录因子类 产物与核结合，可调节核内基因的转录和DNA 复制，促进C增殖。,（二）、肿瘤发生（原癌基因激活） 在肿瘤发生过程中，原癌基因是如何被激活 的并使正常C转化为Ca-onc？现在认为一般有4种 情况： 1、点突变： 原癌基因中本身发生单个碱基突变而改变编 码蛋白的功能，或者由于碱基
14、突变，原癌基因被 激活而发生功能变异，原癌基因点突变是癌的早 期变化，它具有明显的始动作用。 点突变使原癌基因本质发生了改变，而产生 的Pr有质的差异，故称“质变模式”。,2、Chr易位： 由于Chr断裂与重排导致Conc在Chr上的位 置发生改变，使原来无活性或低表达的Conc 易位至一个强大的启动子、增强子或转录调节 元件附近，或者由于易位而改变了基因的结构 并与其他高表达的基因形成融合基因，使原癌 基因激活，如Ph慢粒中9q与22号q易位。,3、基因扩增： 正常细胞中的基因组只有单个拷贝，在许多 肿瘤细胞中，出现癌基因的复制异常，使其拷贝 数增加，称“基因扩增”。细胞癌基因的扩增也能 使
15、其表达增强而致癌；Conc拷贝数越多，其愈 合越差，事实上基因扩增，可导致原癌基因的过 量表达。 扩增的DNA片段在细胞遗传学上往往以两种方 式存在，并可检测。均染区：即在Chr的某一 位置上可以看到的串联扩增现象，比正常Chr加 长、不显带、均匀染色。双微体：是一个独立 存在的小Chr，以上两种产生的原因不详。,4、启动子插入（病毒诱导）： 原癌基因附近插入病毒或其它强大的启动子 而被激活，进行不适当的过量表达，产生过量的 与肿瘤有关的Pr，导致细胞恶性转化，这种插入 使原癌基因没有质的改变，只有量的变化，故称 为“启动子插入模式”或“量变模式”。,第三节、肿瘤抑癌基因,一、概念： 肿瘤抑癌
16、基因亦称肿瘤抑制基因，或隐性癌 基因。在肿瘤细胞与正常细胞杂交研究时发现， 正常细胞与肿瘤细胞融合形成的杂交细胞不具备 肿瘤C的表型，此外，还发现正常细胞的Chr可以 逆转肿瘤细胞的表型，因此人们提出了正常C中 可能存在抑制肿瘤发生的基因，故称“肿瘤抑癌 基因”。,1986年首次在人恶性肿瘤中发现肿瘤抑制基 因RB以来，目前已确认十几种肿瘤抑制基因，如 P53、RB等。人类许多遗传性肿瘤综合症常常伴 有肿瘤抑制基因的缺失或失活。原癌基因的突变 是显性的，而大多数肿瘤抑制基因突变表现为隐 性，即当肿瘤抑制基因的两个等位基因因缺陷而 失去功能时即可促使细胞发生恶变。 二、抑癌基因的功能： 抑癌基因通过编码的Pr产物，起着抑制细胞 增殖信号转导，负性调查节细胞周期，从而抑制 细胞增殖的作用。,三、抑制基因的类型： 1、RB基因（RB1） 即视网膜母细胞瘤抑癌基因。 RB基因定位于13q14，全长200kb，含27个外 显子,基因编码924个aa，RB基因失活不仅与视网 母细胞瘤及骨
