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1、,胰腺癌外科进展,徐建波,淮安市第一人民医院 肝胆二科,胰腺,位置特殊 功能内、外分泌 外科发展缓慢 研究没有停止 默默无语，人类健康与其休戚相关,胰腺癌,早诊断难 切除率低 手段单一 预后较差,一、流行病学研究,8省14家医院2340例 根治手术 中位生存17.1月 胰体尾 中位生存7.2月 非手术和姑息手术 3个月和4.5月,流行病学特点,地区差异：高发区是低发区5-7倍 西方、欧洲、日本高于非洲 性别差异：发达国家 男7.9/10万 女5.0/10万 发展国家 男2.5/10万 女1.0/10万 上海 男7.7/10万 女5.8/10万 年龄差异：40岁以前 40岁以后 不断上升 死亡率
2、: 上海 男3.7/10万 女1.3/10万,发病原因,（一）生活方式和环境因素 烟酒：吸烟唯一公认的危险因素，导致胰腺导管上皮增生,胆道 返流入胰管,器官特异性致癌,适量饮酒与胰腺癌无关,烟,N亚硝酸盐,酒,饮食,水果：蔬菜可预防 红肉：猪、牛、羊肉致癌 茶 ： 绿茶，抗癌 上海饮茶与不饮 危险度40%50% 咖啡 ： 3杯/日， 胰腺癌显著,疾病与医源因素,糖尿病 因果关系，目前认为病因为优势 慢性胰腺炎 有关 幽门螺杆菌,手术史,胆囊切除史20年以上 胰腺癌危险性超过70% 胃大部切除，阑尾切除危险 扁桃体切除为保护因素,药物史 阿司匹林，7年以上，降低发病70% 家族史 为非胰腺癌的3
3、-13倍,胰腺癌现状,病因不清机制不明,发病率第7位 死亡率第6位,治疗难 治疗效果差 5年生存率5%,确诊难 病理诊断率低 30%,胰腺癌现状,二、胰腺癌现状,意大利和瑞士学者(Carlo La Vecchia et al) ：2014年 vs 2009年比较 欧盟27个成员国肿瘤总发病和死亡情况 欧洲最大的6个国家：英、法、德、意、西、波 最常见的8种癌瘤：胃癌、结直肠癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、子宫癌（含宫颈癌）和白血病 整体数据、单一国家数据、单病种数据进行研究，结果 男性死亡率下降：前列腺癌10%、肺癌8%、结直肠癌4%等 女性死亡率下降：乳腺癌9%、结直肠癌7%等，肺癌增加
4、8% 肿瘤学年鉴(2014),胰腺癌现状,胰腺癌现状,恶性肿瘤（总体）2014年和2009年比较 男性：年龄标准化死亡率148.3/10万138.1/10万（7%） 女性：年龄标准化死亡率89.1/10万84.7/10万（5%） 胰腺癌 20002004年和2014年比较 男性：年龄标准化死亡7.6例/10万8例/10万（0.4） 女性：年龄标准化死亡率5例/10万5.6例/10万（0.6） 胰腺癌死亡率和发病率几乎相等，死亡率的增加就等于发病率的升高 2014年后胰腺癌是欧洲唯一死亡率升高的肿瘤 肿瘤学年鉴(2014),胰腺癌现状,预计2030年 胰腺癌的死亡率 将升至恶性肿瘤死亡率的第二位
5、 仅次于肺癌 Cancer Res,2014, Jun 1;74(11):2913,胰腺癌现状,“癌中之王” 病因不明 机制不清 早期诊断困难 治疗效果差,国人胰腺癌全基因组关联研究,对981例胰腺癌和1991例正常对照基因组DNA进行全基因组遗传变异的关联研究 在独立的一组2603个胰腺癌和2877个正常对照进行验证,世界最大样本量 胰腺癌易感基因多中心、临床和基础相结合研究 （16省 25家医院 3584例）,病因与机制研究,发现21q21.3、5p13.1、21q22.3、22q13.32和10q26.11等5个染色体区域遗传变异 是胰腺癌的易感因素 携带5个危险基因的个体发生胰腺癌的风
6、险比不携带者高6倍,三、病因与机制研究,SCI IF = 36.377 2012;44:62-66,病因与机制研究,对3584例胰腺癌和4868例对照组进行关联研究 首次发现BRCA2和MAP2K4 是胰腺癌新的易感基因位点 是散发性胰腺癌的易感基因 Identification of common variants in BRCA2 and MAP2K4 for susceptibility to sporadic pancreatic cancer. Carcinogenesis （SCI IF:5.635）,283例胰腺癌和566例正常人采用 多聚酶链反应-限制性片段长度多态(PCR-R
7、FLP)进行COX-2基因启动子区-1290AG，-1195GA和-765GC多态的基因型分析 双荧光素酶报告基因方法 在胰腺癌细胞系Aspc-1中检测-1195AA和-765CG等位基因对报告基因表达的影响,COX-2遗传变异和吸烟相互作用与胰腺癌发病风险研究,病因与机制研究,首次发现 COX-2基因启动子区的功能性SNPs，参与调控COX-2在胰腺癌中的过度表达，与胰腺癌的遗传易感性有密切的关系 -765CG和-1195AA基因型与吸烟相互作用，共同增加胰腺癌的发生风险,病因与机制研究,病因与机制研究,胰腺癌病例对照研究 20102013年 以1:2配比方式（性别相同、年龄5岁）选择对照组
8、纳入胰腺癌715例 按病例对照研究数据分析方法计算与相关危险因素的比值 95%可信区间，以期确定胰腺癌的主要危险因素,胰腺癌病因学队列研究 前瞻性队列研究 发病监测、危险因素调查及生物学标本收集 2014年1月纳入37035人（男/女: 22020/15015） 对胰腺癌等病因学进行探索,病因与机制研究,胰腺癌病因学队列研究,病因与机制研究,胰腺癌缺乏有效的治疗手段，“预防是唯一的可能” 吸烟、肥胖、糖尿病、酗酒和家族史是迄今已明确的胰腺癌的风险因素 吸烟导致的胰腺癌占1/3、其他已知的病因占10% 还有50%的胰腺癌病因不明 需要更多的工作和研究来发现其他的致病因素 肿瘤学年鉴（2014）,
9、从最本质上阐释胰腺癌的发病机理,遗传异常改变,细胞生命活动改变,细胞转化、癌变 恶性表型形成,APC P53 RB BRCA1 Ras Myc,细胞周期异常 细胞凋亡异常 DNA修复异常 基因转录异常,恶性肿瘤,为早诊提供最直接的分子标志,遗传异常改变,基因表达谱改变 突变谱 SNP 甲基化,蛋白表达 蛋白酶的活性 （血、尿、唾液）,芯片技术等,（疾病标志物）,基因和蛋白的改变要远远早于临床病理的改变！,为高危人群干预和预防提供依据,人 类 基 因 组,环 境 因 素,环境因素造成的遗传改变（基因突变等） 环境因素与遗传因素的相互作用（SNP） （肿瘤与吸烟、饮酒， 病毒感染与肿瘤等）,为个体
10、化治疗提供分子基础,避免治疗不足 防止治疗过度,胰腺癌,P53突变,Wnt突变,BRCA1突变,Ras突变,EGFR突变,病因与机制研究,投入大、周期长、见效慢 是最终攻克胰腺癌的根本,四、早期诊断,早期胰腺癌：T1N0M0 （TNM期） 小胰腺癌：直径2cm 微小胰腺癌：直径1cm 直径2cm的胰腺癌、仅40%为早期（TNM期） 小胰腺癌早期胰腺癌,早期诊断,Desiree Meta报道 胰腺癌总切除率10%、根治术后5年生存率1735% 2cm切除率9799%、5年生存率1941% 医科院肿瘤医院 小胰腺癌平均生存时间56.5个月 3、5年生存率为42.8%、31.7%,Yasuhiro报
11、道 1cm 微小胰腺癌 术后5年生存率可达100% 2cm、淋巴结（-）和无局部侵犯的胰腺癌 3、5年生存率达88.7%、59.1% 3cm、局限胰腺内、淋巴结（-）的胰腺癌根治性 MST 32个月，5年生存率 40%,早诊是提高胰腺癌整体疗效的关键,早期诊断,斋 藤：2.3%（ 74 / 3238 ） 郑树森 ：5.3%（17/321） 张群华 ：+期 18.4% （43/2340） 医科院肿瘤医院： 6.6% （24 /365） 早期诊断率：5%左右,普查实用价值低、可操作性差、费效比低 早期临床表现无特异性 CA19-9 阳性率低、特异性和敏感性差 影像学诊断分辨率低、特异性和敏感性差
12、组织细胞学诊断取材困难 医患重视不够、警惕性差,早期诊断,2004年韩国Kim等采用CA19-9筛查70940例社区人群 CA19-9有较好敏感性和特异性 筛出可疑患者 1068例 确诊胰腺癌4例 阳性预测值0.9% CA19-9筛查胰腺癌的效率低、筛查意义小,日本14家医院采用BUS筛查 42 3905例社区人群 诊断胰腺癌39例 小胰腺癌12例（直径2cm） 小胰腺癌的检出率仅2.83/10万 BUS对胰腺癌的筛查几无意义,胰腺癌最常用的筛选方法：敏感性5594%、特异性7393% 直径2cm小胰腺癌检出率仅33%,早期诊断,霍普金斯医院的Canto等用CT、EUS及EUS-FNA和ERC
13、P等 筛查78个遗传性无症状高危人群和149个健康个体 筛出早期胰腺癌8例、胰管内乳头状黏液瘤6例、浸润性导管腺癌和导管内乳头状瘤各 1例 综合CT、EUS、ERCP，EUS-FNA和胰液分子突变检测等可在高危人群中早期发现胰腺癌或癌前病变,Washington大学对高危人群 家族性胰腺癌（FPC）筛查 以EUS、ERCP、CT、CA19-9 CEA为筛查指标 结论1：EUS和ERCP敏感性和特异性高 结论2：影象学检查敏感性和特异性不高在早诊方面难以满足临床需要,早期诊断,胰腺癌发生发展的演进过程 从正常细胞恶变至原位肿瘤平均11.73.1年 从原位肿瘤至出现转移平均6.83.4年 从转移开
14、始至死亡平均 2.71.2年,早期诊断,通用的筛查方法 BUS、CA19-9等，经济、低效（无效） 现行的诊断方法 CT、MRI、EUS、ERCP、基因检测等 效果尚可、但人力物力都是无法实现的 创新性思维、寻找新出路,早期诊断-,全国妇联 妇女两癌筛查 国务院 淮河流域常见肿瘤筛查 省市级的肿瘤筛查 区域性的筛查,早期诊断-,早期诊断-,早期诊断-,早期诊断-,基于互联网技术 利用大数据平台的新筛查模式 点击量达24万人次,筛出高危人群3018例，早期胰腺癌23例 早诊率提高 几乎零投入,早期诊断-,筛出高危人群3018例，早期胰腺癌23例 早诊率提高 几乎零投入,早期诊断-,早期诊断,n MST 5-yr TS1 (2.0 cm) 867 27.4 31.7 % TS2 (2.1-4.0 cm) 3742 13.1 12.9 % TS3 (4.1-6.0 cm) 1898 9.2 7.6 % TS4 (6.1 cm) 835 7.6 11.4 %,p0.0001 p0.0001 p=0.0001,Postoperative Period in Months,Cumulative Survival,120,108,96,84,72,60,48,36,24,12,0,1.0,.8,.6,.4,.2,0.0,
