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1、颅内肿瘤周围水肿 药物治疗专家共识 (第一版),神经外科分会 2010年1月5日,PTBE的定义,肿瘤周围脑水肿Peritumoral Brain Edema，PTBE 指中枢神经系统肿瘤所伴发的肿瘤周围神经组织内水含量增加 转移瘤、胶质瘤及脑膜瘤等 属于血管源性水肿，而细胞毒性因素在PTBE的发生中也起一定作用,PTBE的危害,增加肿瘤切除难度 神经功能障碍、颅内压增高 脑组织局部血流量及葡萄糖的利用率均有所下降细胞毒性脑水肿诱发癫痫 肿瘤周围组织疏松肿瘤的生长扩散 脑水肿渗出的蛋白肿瘤生长提供基质和空间肿瘤细胞扩散 肿瘤细胞浸润常发生在瘤周水肿区内，是手术后复发的原因之一,PTBE的发生机
2、制,肿瘤内或瘤周神经组织内毛细血管通透性增加血浆渗漏到脑间质 PTBE主要位于脑白质水分可沿神经纤维扩散 血脑屏障在PTBE的发生发展过程中起关键性作用毛细血管的内皮细胞紧密连接相关蛋白(claudin-1)紧密连接开放血脑屏障通透性增加,PTBE的发生机制 转移瘤、胶质瘤、脑膜瘤,胶质瘤、脑膜瘤及转移瘤均可分泌血管内皮生长因子（VEGF），VEGF抑制claudin-1功能破坏紧密连接导致血管通透性增加产生脑水肿 肿瘤新形成的微血管无正常的血脑屏障结构，如缺乏紧密连接，内皮细胞开窗等（高级别胶质瘤不表达有功能的claudin-1） 免疫相关因子和炎性因子的作用：前列腺素、花生四烯酸、巨噬细胞
3、浸润 瘤体本身占位效应引流静脉的回流受阻,PTBE的发生机制 脑膜瘤,脑组织受侵犯是脑膜瘤PTBE形成的关键 肿瘤压迫临近脑组织脑组织缺血 肿瘤压迫大的引流静脉或静脉窦静脉回流不畅 水肿相关因子产生，如VEGF的释放 其他：血流动力学原因导致的血脑屏障的破坏，肿瘤引流静脉发育不全，肿瘤供血来源，肿瘤侵入脑组织等。,PTBE的诊断 临床表现,临床表现无特异性 局灶性神经缺失症状：肢体运动和（或）感觉障碍，语言困难，颅神经受损等，可也出现癫痫、精神状态改变。 颅内压增高：头痛、呕吐、眼底视乳头水肿、意识障碍、生命体征改变如血压升高等，严重者可诱发脑疝形成 后颅窝的PTBE，轻度水肿即可以引起严重的
4、颅内压增高的症状体征甚至形成梗阻性脑积水和脑疝，需紧急处理。,PTBE的诊断 影像学,影像学为最重要的诊断方式 CT肿瘤周围的低密度区 MRI（最可靠） 常规MRI肿瘤周边无强化的T1低/等信号、T2高信号 平扫T2+增强T1显示水肿带内缘（肿瘤与水肿交界） FLAIR (水抑制成像技术/黑水系列）+增强T1定量评估脑水肿的标准,PTBE的诊断 影像学分级,EI=水肿+肿瘤的体积肿瘤的体积 El=1, 无水肿 El=11.5, 轻度水肿 EI=1.5 3, 中度水肿 EI3, 重度水肿,PTBE的治疗 意义及目标,降低颅内压 减轻患者神经缺失的症状体征 创造颅内手术有利时机 减轻患者术后并发症
5、，提高患者手术存活率 PTBE患者术后死亡率为423 PTBE术后颅内血肿及颅内高压术后复发率,PTBE的治疗 糖皮质激素,治疗PTBE始于1960 为惟一的一线治疗PTBE的药物 2003年欧洲神经肿瘤学会PTBE治疗指南,PTBE的治疗 糖皮质激素（适应症）,PTBE患者围手术期应用 有严重神经功能缺失症状体征的PTBE患者 伴发颅内高压的PTBE患者 其他有影像学证据明确显示存在PTBE的患者,PTBE的治疗 糖皮质激素（禁忌症）,肾上腺皮质功能亢进症(Cushing综合征)：垂体或肿瘤分泌过多ACTH导致血浆皮质醇生成过多； 活动性结核，药物难以控制的感染如水痘、麻疹、流行性腮腺炎等
6、活动性消化道溃疡：激素可以导致溃疡面积扩大、加深，严重者发生出血、穿孔 糖尿病血糖难以控制者,PTBE的治疗 糖皮质激素（机制可能是）,抑制炎性反应：主要通过抑制花生四烯酸通路的酶磷脂酶A2 稳定溶酶体膜 改善瘤周微循环（重建血脑屏障，减少血脑屏障的渗漏） 减少肿瘤组织内毛细血管的渗漏 减少脑脊液的产生，减少血管密度，对抗肿瘤的血管生成效应 下调VEGF及收缩血管 有研究显示，应用后1h即可以观察到毛细血管通透性的改变,激素长期使用的副作用,对于脑肿瘤伴PTBE的患者，激素治疗应该作为一个初始治疗方法被推荐； 激素长期大剂量应用具有严重的并发症，有些并发症可以显著降低患者生活质量（如肌病，血糖
7、升高或Cushing综合征等）。,PTBE的治疗 糖皮质激素（药物选择）,甲泼尼龙、地塞米松、泼尼松、氢化可的松 甲泼尼龙、地塞米松盐皮质激素样作用较小（水纳储留）,PTBE的治疗 糖皮质激素（药物选择）,甲泼尼龙有更高的受体亲和力和亲脂性 受体亲和力起效更快 亲脂性更快透过血脑屏障（1-10min） 甲泼尼龙对HPA（下丘脑垂体肾上腺皮质）抑制作用弱不易出现戒断症状,PTBE的治疗 糖皮质激素（药物选择）,地塞米松对HPA（下丘脑垂体肾上腺皮质）抑制作用强（48Hr）易出现戒断症状,PTBE的治疗 糖皮质激素（药物选择）,严重的PTBE，需要快速减轻水肿时：首选甲泼尼龙 需大剂量应用：首选甲
8、泼尼龙,PTBE的治疗 糖皮质激素（参考EANO应用方案-地塞米松）,起始剂量是15mgd 常规剂量无效时，可增加到25mgd，14d后停药 每天剂量可分24次给予 25mgd，激素毒性开始增加，普通水肿这，不推荐超过25mgd的剂量。,PTBE的治疗 糖皮质激素（应用方案-甲泼尼龙）,初始剂量是80mgd，治疗48h 如果症状体征不缓解，可增加到160mgd（80mg，2次d）静脉滴注 如EI为中度或重度，可以直接应用160mgd 160mgd应慎重 500mgd3d（个别报道）-无效直接停药,PTBE的治疗 糖皮质激素（应用方案）,如7d治疗后效果满意，应减少激素用量 用药21d，戒断症状
9、较少见 肿瘤大部分切除，水肿较局限，无症状体征： 糖皮质激素应在23周内停药，每34天减量50 如临床症状恶化，可以恢复到以前的剂量 肿瘤部分切除、未切除并伴PTBE： 糖皮质激素需更缓慢的减量，每8天减量25 并可长期应用小剂量地塞米松(1-2mgd)维持,PTBE的治疗 糖皮质激素（应用方案）,术后症状体征缓解时： 逐步停止糖皮质激素治疗 术后PTBE症状体征复发或不缓解： 持续用药，在治疗有效的情况下，保持最低剂量,PTBE的治疗 糖皮质激素（应用方案-减量）,激素戒断综合征（HPA轴抑制导致肾上腺功能不足）： 头痛、嗜睡、低热、肌肉疼痛、关节疼痛、严重者出现低血压。戒断综合征一般见于激
10、素应用后快速停药时，尤其是长期大剂量应用者。HPA轴抑制与用药的剂量和疗程有关，肾上腺功能的恢复期因患者个体差异而不同，从几天到1年不等。 当减至接近生理水平(强的松30mgd)，需减缓减量速度 停药后病情持续恶化的患者，可以长期应用激素,不良反应及处理,糖皮质激素治疗可能出现一些不良反应，通常为剂量依赖性。在治疗期间应常规监测患者的血浆蛋白、血糖、血钾等，并注意控制糖皮质激素的剂量和疗程。尤其当患者血清蛋白低于25g/L时，应高度警惕不良事件的发生。此外，较长时间应用地塞米松可能抑制HPA轴，导致患者肾上腺皮质机能衰退，出现应激反应不良。,PTBE的治疗 糖皮质激素（不良反应）,激素的停药,
11、短期激素治疗的患者可迅速停药。长期使用激素患者，为避免出现戒断综合征，应逐步停药，通常每4天减少50%的剂量。对严重脑水肿的患者，快速停药可能使症状加重，通常每8天减少25%，并可以长期应用小剂量地塞米松（12mg/d）维持。 持续应用高剂量（如甲泼尼龙500mg/d）的激素对患者既无必要也不安全，一般这种高剂量治疗不宜超过3d；持续3d高剂量治疗如果无效，激素可以直接停用。对于起始剂量较大的患者，可缩短激素减量的间隔时间，当减至接近生理水平（相当于可的松30mg/d）时，需减缓减量速度。停药后病情持续恶化的患者，可以长期应用激素。,PTBE合并颅内高压,PTBE与颅内高压是两个完全独立的概念：严重的PTBE患者不一定合并颅内高压，反之亦然。同样，治疗PTBE所带来的临床收益也不仅仅表现为颅内压的降低。 PTBE不伴有颅内高压症状-无需甘露醇 严重PTBE合并颅内高压-在足量激素的基础上加用甘露醇 血脑屏障的破坏高渗药物渗入PTBE区内脑实质中导致局部水肿加重“反跳现象”,小 结,糖皮质激素是PTBE治疗的首先药物，临床常用甲泼尼龙或地塞米松，其疗效已得到证实。在临床实践中应注意合理使用糖皮质激素，以减少副作用的发生。,
