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1、老年合理用药和 药物相互作用,老年人随着年龄的不断增长各器官功能逐渐衰退，对药物的吸收、分布、代谢、排泄及其作用与青壮年有很大差异；尤其老年人又往往一人多病，用药种类较多，药物不良反应（ADR）及药源性疾病亦随之增加，,据调查，住院老年人ADR发生率为27.3%，是成年人的48倍；老年人住院病因分析，ADR占15%30%，而成年人只占3%。因此，老年人用药的品种及剂量方面须格外小心谨慎。, 据卫生部药物不良反应监测中心报告：在我国各级医院住院病人中，每年约有19.2万人死于药源性疾病，远远超过传染病的死亡人数。每年因药物不良反应住院的人数为250万，其中有1/5为严重反应（轻者致残，重者致死）
2、。急症患者中约有14是由于用药不当所致。, 1990年全国调查聋哑儿童为182万，其中用 抗生素致残逾百万（链霉素、庆大、卡那、小诺、妥布、万古、新霉素），还有水杨酸类阿司匹林，利尿剂利尿酸、速尿等，且以每年24万人的速度递增。 据美国报道，每年有10.6万人死于药源性疾 病，占死因的第4位，仅次于心血管病，中风 及肿瘤。 据世界卫生组织调查，在各国住院病人中发 生药物不良反应约占15。,老年人各器官功能的衰退，对药物吸收、代谢、排泄及其作用的影响,一,老年病人的特点,疾病多，服药种类多 难治性的多 用过多种抗精神病药物的多 器质性的多,老年人生理特点：,代谢与能量消耗改变 细胞功能下降 器官
3、功能改变 内分泌功能改变,生理学研究资料显示： 人体的重要器官的结构和生理功能，自成年（2025岁）之后，就以每年 1的速度衰减。,老年人各器官生理功能变化,老年人消化器官的生理衰退对药物吸收的影响,影响胃肠对药物的吸收，易使胃肠功能障碍,药物代谢 半衰期延长,药物不良反应发生率 ,老年人肝脏功能衰退对药物代谢的影响,老年人肾脏功能衰退对药物排泄的影响,药 物 排 泄 缓 慢 半 衰 期 延 长,药 物 易 蓄 积 中毒,老年人对药物反应差异很大,药物反应 差异,老年病人的特点,心脏指数每年下降0.8左右， 肾血流量每年减少1.9， 肝血流量每年减少1.5， 脑血流量每年减少0.4， 平均胃酸
4、缺乏2030， 老年人体内总水分减少1015。,老年科在院病人基本构成：(2006.6.14 在院166人),有合并症的 159人 占95.8% 有三种以上的 94人 占56.6% 有五种以上的 40人 占24.1% 糖尿病 人 高血压 人 脑梗塞 人 高脂血症 79人 冠心病 27人 呼吸系统感染 17人,老年病人的用药原则,(1)首先应确定药物治疗是必需的； (2)尽量避免一次服用多种药物， (3)服药剂量方案尽可能简单， (4)药物首剂量通常最好小于标准剂量；维持剂量也应该慎重确定，一般60岁以上老年人的维持剂量要比年轻人小一些 (5)尽量避免大的片剂或胶囊；液体制剂对老年人较易吞服。
5、(6)用药应进行监督，不断观察药物的作用，以保安全有效,老年病人的用药注意点 肾脏排泄能力减退、肝脏代谢缓慢 注意躯体病和药物的相互作用 EPS-加重运动障碍、跌倒 抗胆碱能副作用: 加重认知损害、导致谵妄 加重心血管和前列腺疾病 直立性低血压-跌倒 镇静作用-呼吸抑制 避免多种药物联用,老年病人精神科药物使用的原则 低起始剂量 增量缓慢 增量间隔时间稍长 个体化原则 根据副作用选用药物,要求：,了解病人 了解药物 了解药物相互作用（DDI),联合用药的定义,联合用药是指同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上的药物。,联合用药的意义,提高药物的疗效； 减少药物的某些副作用； 延缓机体耐受性或病
6、原体耐药性的产生，可延长疗程，提高疗效。,联合用药时应注意的问题,适时适量合理联用可产生良好的预期效果 长期大量联用则可能产生负性影响：如传统抗精神病药+三环类抗抑郁剂或+安坦二者副作用相加加重口干、视物模糊、排尿困难等,联合用药原则,尽量单一用药 避免多药联用 在联用药物时必须先了解所用药物间的相互作用 必要时联合用药 （1)为了加强疗效 (2)为了减轻药物副作用,影响药物相互作用结果的因素,药物 相互作用 的临床结果,根据Hanston, Science 5:16-25.修改,病人因素,药物使用,遗传 疾病 饮食/营养 环境 吸烟 饮酒,剂量 持续时间 使用次数 使用频率 用药途径 剂型,
7、高度可变性,药物相互作用的方式,体外药物相互作用； 药代动力学方面药物相互作用； 药效学方面药物相互作用。,体外药物相互作用,是指在患者用药前，药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生变化，即物理化学性相互作用。 本类反应多发生于液体制剂，如在静脉输液中或注射器内。,静脉输液中加入药物，药物相互作用可产生的沉淀反应、变色和浑浊，注入血管内就能引起意外，应力求避免发生。 也可发生一种药物使另一种药物失效，达不到预期的治疗效果,药代动力学方面药物相互作用,药代动力学方面药物相互作用是指一种药物使另一种并用的药物发生药代动力学的改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生改变。,一、影响药物的吸收,药
8、物在胃肠道吸收时影响因素有： pH的影响 离子的作用相互作用的部位 胃肠运动的影响 肠吸收功能的影响,二、影响药物的分布,竞争蛋白结合部位 当同时应用多种药物时，它们有可能在蛋白结合部位发生竞争，使某一药被置换出来变成游离型，加大了游离型的比例，可能加大了该药的毒性。 改变组织分布量,三、影响生物转化过程,酶诱导剂 一些药物能增加肝微粒体酶合成，加速另一种药的代谢而干扰该药的作用。（苯巴比妥、苯妥英钠、酒精是诱导剂， ) 路优泰 利福平,酶抑制剂肝微粒体酶的活性能被某些药物抑制，使另一药物的代谢减少，作用加强或延长,氯霉素 、雷尼替丁 食物、饮料西柚汁是P450 酶cyp3A4 的抑制剂 ，本
9、身半衰期 长，影响很多药物的代谢，有的增加生物利用度3040甚至7080 奶酪、红酒、扁豆,药物相互作用的药代动力学发生机制,对P450酶亚型的影响：0表示：抑制作用很小或没有抑制；表示：轻度抑制；表示：强抑制,CYP450系列药物代谢同功酶的人种差异,Levy RH, Thummel KE, Trager WF, Hansten PD, Eichelbaum M. Metabolic Drug Interaction, Lippincott Williams & Wilkins,2000.,酶诱导剂（PHT，CBZ）降低舍曲林 （英文商品名Zoloft）水平,比较同时使用苯妥英（PHT）或氨
10、甲酰氮卓（CBZ）的9位病人与54位只使用舍曲林的病人的血清sertraline水平 同时使用酶诱导剂时浓度/每日剂量比（C/D比）有相当程度降低,Pihlsaard M, Eliasson E. Eur J Clin Pharmacol 2002; 57: 915-916.,舍曲林C/D比,0,60,20,40,80,100,舍曲林单独,舍曲林+诱导剂,“哮喘患者赢得2860万美元赔偿” （西雅图时报9/3/94）,使用茶碱的24岁男性患者因感染入急诊室治疗，急诊室医生给予卷须霉素 造成茶碱水平增加一倍，给患者留下永久性脑损伤 医生因“对其名誉造成的损伤”获赔2250万美元,贯叶连翘降低辛伐
11、他汀（英文商品名Zocor）的水平,16位受试者在使用贯叶连翘900mg/日14日后，单独使用10mg辛伐他汀 辛伐他汀的曲线下面积（AUC）及其主动代谢均明显降低 诱导CYP3A4和P-糖蛋白？ 对普伐他汀无作用,Sugimoto K et al. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 518-24.,辛伐他汀酸曲线下面积（AUC）,辛伐他汀单独 辛伐他汀+贯叶连翘,补充大蒜降低沙奎那韦 （英文商品名Invirase）的水平,9位受试者在使用大蒜胶囊一日两次20日后，使用沙奎那韦1200mg一日三次 大蒜胶囊中的蒜辣素成份已被证实 大蒜与沙奎那韦曲线下面积（AUC）的5
12、1%减少相关,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,沙奎那韦单独,沙奎那韦r+大蒜,沙奎那韦曲线下面积（AUC）,Piscitelli SC et al. 8th Conf. On Retroviruses, 2001, Abst, 743,布洛芬（英文商品名Advil） 抑制阿司匹林的抗血小板作用,受试者在早晨使用81mg乙酰水杨酸（ASA）6日，并且按3种用药时间表使用布洛芬： 400mg在ASA之前2小时（ASA对血小板的作用） 400mg在ASA之后0小时（对ASA无作用） 400mg在ASA之后2、7和12小时（ASA对血小板的作用） 其它药剂不降低
13、阿司匹林对血小板的作用: 罗非考昔（万络）25mg在ASA之前或之后 环氟拉嗪 DR 75mg一日两次（ASA之后2小时及10小时） 醋氨酚1000mg在ASA之前或之后,CatellaLawson F et al. New Engl J Med, 2001; 345: 1809-17.,羟甲基戊二酸辅酶A（HMG-CoA） 还原酶抑制剂的药代动力学,红霉素+洛伐他汀多器官毒性,73岁男性使用洛伐他汀20mg/日7年被给予6疗程红霉素（2周内9g）用于预防亚急性细菌性心内膜炎（镶齿冠、补牙） 最后1剂红霉素后1日：周身肌肉无力，食欲减退，恶心，呕吐,Wong PWK et al. South
14、Med J, 1998;91:202-205.,红霉素+洛伐他汀多器官毒性（续）,最后1剂红霉素4日后以主诉肌肉无力和腹胀入急诊室 产生横纹肌溶解，急性肾功能衰竭，胰腺炎，肠梗阻和升高的肝功能测试值（好消息？他的总胆固醇为113mg/dl） 他在加强监护病房（ICU）中度过了10天，但幸存下来,Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205.,食品药品监督管理局（美国） 近日对辛伐他汀标签的更改,临床试验中，6%使用辛伐他汀80mg/日+胺碘酮的病人报告肌病（抑制CYP2D6？） 当戊脉安与辛伐他汀20-80mg/日联合使用时，肌病的风险增加10倍（但
15、风险小于1%) CYP3A4强效抑制剂增加辛伐他汀引起的肌病的风险,食品药品监督管理局（美国） 近日对辛伐他汀标签的更改,避免辛伐他汀与以下药物联用：伊曲康唑，同康唑，奈法唑酮，HIV蛋白水解酶抑制剂，红霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（1升/日） 避免剂量高于10mg/日的辛伐他汀与以下药物联用：环孢霉素，吉非罗齐，烟酸 避免剂量高于20mg/日的辛伐他汀与以下药物联用：乙胺磺呋酮，戊脉安（其它CYP2D6抑制剂？硫氮酮？）,硫氮酮+洛伐他汀：数量级的高度可变性,在一项4种方法的随机交叉研究中，10位健康的受试者使用： 20mg洛伐他汀或普伐他汀单独使用 每种他汀类药在预先使用硫氮酮240mg/日2
16、周后使用 硫氮酮使洛伐他汀曲线下面积（AUC）增加257%；对普伐他汀无作用,Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.,华法令（下丙酮香豆素钠）+甲状腺素,长期使用华法令的13岁女孩被发现甲状腺功能低下，并开始使用左旋甲状腺素150mcg/日 1月后出现10天头痛、呕吐和嗜睡（凝血酶原凝血时间延长）病史 发现硬膜下血肿，并且必须行手术去除 药物的使用顺序是重要的,Costigan et al, Clin Pediatr 1984;23:172.,碳酸钙抑制甲状腺素的吸收,使用甲状腺素150mcg/日的49岁妇女产生甲状腺功能低下症状并伴有促甲状腺激素升高 病人当时正在使用Tums（一种钙补充剂）一日三次，并且其中一次Tums与甲状腺激素一同使用 她被指导分别使用这些药剂，并且她的促甲状腺激素恢复正常,Butner LE et al, An
