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1、第二部分 妊娠期 用药,合理,孕妇用药,一、概述与用药原则 二、药物致畸作用分类 三、常用临床药物的分级 四、致畸的药物,一、概述与用药原则,围产期是妇女一生中的一段特殊时期，其身体各系统发生了一系列的变化，药物代谢与非围产期有很大的差别。 大多数药物均能通过胎盘进入胎儿体内，有些药物有明显的致畸作用 所有的药物均能从乳汁排出,孕期用药情况,调查发现：孕妇平均每人用药3种4种。 最常用的药物：抗生素 Over-the-counter，OTC: 解热镇痛药,影响胎盘转运因素,1. 药物的脂溶性 脂溶性高、极性小的药物容易扩散。 2. 药物的分子量 分子量小于500的药物容易通过胎盘；大于1000
2、的很难通过胎盘。 3. 药物的解离程度 药物的离子化程度与通过胎盘的药物量成反比。 4. 与蛋白的结合能力 药物的血浆蛋白结合能力与通过胎盘的药物量成反比。,(1)药物因素,（2）胎盘屏障的特殊性,胎盘屏障具有与其他生物膜相似的对药物选择性通透功能，对绝大多数药物不具“屏障”作用。 1. 胎盘血管合体膜(VSM)的厚度与面积 妊娠晚期 VSM 的厚度仅为妊娠早期的10 2. 胎盘通透性 感染、心脏病、糖尿病、妊娠高血压等可能破坏胎盘屏障，导致通透性增加,（3）孕妇生理变化,孕妇作为特殊群体，在生理、生化功能等方面表现出药物作用的特殊性，影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，导致药动学参数的差异
3、。 按常规用药时，可能达不到最低有效浓度，或大于最低中毒浓度,妊娠期药代动力学特点,药物吸收 经口给药的吸收 早孕时呕吐频繁，口服吸收受影响。 药物分布 药物与血浆蛋白的结合。妊娠期蛋白生成速度加快，但仍表现为生理性血浆蛋白低下；部分蛋白结合位点被内分泌激素占据。药物蛋白结合能力下降，游离药物增多，使孕妇不良反应加重。,药物代谢 妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化.由于雌激素水平增高，导致胆汁郁积，多数药物排出速度减慢； 药物排泄 心输出量和肾血流量增加，经肾排泻的药物排出加快。 妊娠晚期，仰卧位时间增多，肾血流量减少，药物排出缓慢，容易在体内蓄积。,围产期主要用药原则,1、用药须有明确指征，只
4、有药物对母亲的益处多于对胎儿的危险时才考虑在孕期用药。 2、用已证实对灵长目动物胚胎无害的药物，未知的致畸药物只能给予那些采取了可靠的避孕措施的育龄妇女。 3、掌握胎龄，用药最好在妊娠14周以后开始。,围产期主要用药原则,4、使用对胎儿可能有影响的药物时，要权衡利弊，将危险因素降低到最小程度，因为有的药物对胎儿的影响比对母亲的影响要长久。 5、禁止在孕期试验性用药。 6、注意父体用药对其后代是否有致畸作用。,二、妊娠期用药原则,从受精到产出我们将胎儿分成三阶段： 孕卵期（zygote state）：受精后前2周 胚胎期（embryonic state）：第3周到第12周（从停经第一周开始） 胎
5、儿期（fetal state）：第13周到38周 胚胎期是胚胎对有害物质最敏感时期，因此对胚胎 正在器官发育，亦就是说此时胎儿最易变成畸胎。,？,你知道“全”和“无”的意思吗？,受精后的2周内，孕卵着床前后，药物对胚胎的影响是“全”或“无”的。,“全”表现为胚胎早期死亡导致流产； “无”则为胚胎继续发育，不出现异常。,“全”表现为胚胎早期死亡导致流产； “无”则为胚胎继续发育，不出现异常。,在药物的作用下，受损的胚胎往往引起流产。 有些药物在体内潴留时间较长，想怀孕的妇女在受精前15-30天停药，以保证安全 精子的质量也是一个重要的决定因素，在受精期间，男方服用药物可能影响胚胎的质量。,“致畸
6、高度敏感期”胚胎期,受精后312周 称“致畸高度敏感期”。 第3周：胚胎有头尾之分、CNS、心准备开始发育 第4周：眼、四肢 第5周：头和脊柱骨骼、肌肉前体 第6周：耳、牙齿 第7周：腭 第8周：外生殖器 同时由于许多器官是同期形成的，所以一种药物可造成多发畸形。,受孕3-12周:药物致畸最敏感时期 器官形成期 胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器官畸形。 一些微小的畸形往往不被发觉，但会影响机体的功能。 有些致畸作用是迟发的，如母亲在怀孕期间服用己烯雌酚，所生下的女孩到青春发育期时可出现阴道上皮癌。,有计划妊娠好！,大部分妇女要到月经过期才知道可能妊娠 ，
7、但此时受精卵已开始进入器官形成期或致畸敏感期。 因此，早期胚胎很容易受到忽略性伤害。,妊娠中期和晚期胎儿期 药物对胎儿致畸的可能性减少 但神经系统在妊娠期间是持续发育的，药物致畸的影响一直存在,二、药物致畸作用分类,二、药物致畸作用分类,美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。 A级：对照研究显示无害。已证实此类 药物对人胎儿无不良影响，是最安全的。 如青霉素钠。 A类等药物极少，维生素属于此类药物，如各种维生素B、C等，但是在正常范围剂量的维生素A是A类药物，而大剂量的维生素A，每日剂量2万IU，即可致畸（胎儿颅面发育异常、先天
8、性心脏病及神经系统畸形），而成为X类药物。,B级：在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组；或对动物生殖试验显示有副反应，但在早孕妇女的对照组中并 不能肯定其副反应。 B类药物亦不很多，所有的青霉素族及绝大多数的头孢菌素类药物都是B类药物，洁霉素、林可霉素、红霉素、呋喃妥因也是B 类药。 地高辛、氯苯那敏等。 甲硝唑对啮齿类动物可以致畸，对于人类，长时间积累的大量临床资料中证实在早期妊娠时应用并未增加胎儿的致畸率,C级：不能除外危害性 动物实验可能对胎畜有害或缺乏研究，在人类尚无有关研究。本类药物只有在权衡了解对孕妇的好处大于对胎儿的危害之后，方可应用。 C类药物较多，此类药物或
9、者问世时间不够长或者较少在孕妇中应用，主要在早期妊娠对胎儿是否会造成损害尚无报道，故难以有比较确切的结论。 如氧氟沙星、硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。 对C类药物的使用要谨慎，如果有可以替代的药 物则选用替代的药，否则在权衡利弊后，向患 者或患者家属说明选用该药的理由。,D：对人类胎儿的危险有肯定的证据，但对孕妇疾病肯定有利。( 对生命垂危或疾病严重而无法应用较安全的药物或药物无效时可用) D类的药物在妊娠期特别是在早期妊娠阶段尽可能不用。如四环素族、氨基糖甙类、链霉素、抗肿瘤药几乎都是D类药。 镇痛药小剂量使用为B类药，大剂量使用则为D类药； 镇静催眠药、抗癫痫药如抗惊厥药苯妥英钠、利
10、尿剂中不少属D类 阿司匹林在小剂量使用时为C类药，但长期大剂量服用时，则对胎儿不利而成为D 类药。,X级：禁用 动物或人的研究中证实可使胎儿异常，且该药物应用，危险明显地大于任何有益之处。该药禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。 维生素A大剂量口服也可致畸，也是X类药物，维生素A的衍生物维甲酸是一种治疗皮肤疾病的药物，也是X类药物。 在早期妊娠时大量饮酒，摄入大量乙醇可以使胎儿发育不良或发育畸形。因此，乙醇在FDA分类中饮酒量少属D 类，量多即归入X 类。 此外，镇静药中氟西泮、氟硝西泮均属X类药物， 抗肿瘤药氨基蝶呤也属X 类药物。,在妊娠前3个月: 以不用C、D、X级药物为好,选药原则： 有A不选
11、B类，X绝对禁选；选AB不选CD， 无药替代才选CD.,三、常用临床药物的分级,抗感染药物 强心和抗心律失常药 抗高血压药 抗惊厥药 平喘药 降血糖药 止吐药 肾上腺皮质激素 性激素类药,妊娠期常用药物,多数抗生素类属A类、B类，可较放心使用。,1. 青霉素类:B 2. 头孢菌素类:B(较难通过胎盘) 3. 红霉素类:B(较难通过胎盘，替代青霉素耐药) 4. 林可霉素类:B 5. 克林霉素:B 青霉素、头孢菌素类在妊娠期间血药浓度低，应增加剂量；子宫内感染时，应高剂量静脉给药,（一）抗感染药,哪些抗生素可以使用？,6.甲硝唑（B）：对滴虫性阴道炎和细菌性阴道炎都很有效。 7.抗结核药物：孕期结
12、核首选已胺丁醇（B）。,不能使用的抗生素有哪些?,1. 四环素类:D乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓； 2. 氨基糖甙类:D类（除庆大为C类） 3. 喹诺酮类:C 4. 氯霉素类:C 灰婴综合症； 5. 磺胺类:C 核黄疸。 6. 链霉素、庆大霉素和卡那霉素-听神经损伤； D C D 8. 呋喃妥因可能导致溶血；,抗生素类药物妊娠期风险分类,抗生素类药物妊娠期风险分类,2.抗真菌药 克霉唑（局部） B 、制霉菌素（B）, 未见对胎儿有影响。 2) 酮康唑、氟康唑、咪康唑，可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡量利弊。 酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率。 3)灰黄霉素-连体双胎，禁用；,抗真
13、菌类药物妊娠期风险分类,3.抗寄生虫病药 1)甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、有争议：动物致畸，临床未证实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。 2)奎宁D类，致畸率升高，禁用； 3)氯喹C类，致畸，抗疟作用利大于弊。 4. 抗病毒药: C类药物多 阿昔洛韦，齐多夫定 C类 慎用 金刚烷胺，利巴韦林 D/X类 禁用,硝基咪唑类,抗病毒类药物妊娠期风险分类,小结,抗感染药 青霉素、头孢菌素类在妊娠期间血药浓度低，应增加剂量；子宫内感染时，应高剂量静脉给药,妊娠期可安全使用的药物 青霉素 头孢菌素类、红霉素(较难通过胎盘),妊娠期间应慎用的抗感染药物 甲硝唑、氯喹 妊娠期间禁用的抗感染药物 氨基糖苷类、四环
14、素、氟喹诺酮类、磺胺及甲氧苄氨嘧啶、呋喃类、氯霉素；抗病毒和抗真菌药物,1. NSAIDs （以阿司匹林为代表） C类：NSAIDs（妊娠早、中期） D类： NSAIDs（妊娠后3个月，大剂量阿司匹林致新生儿颅内出血） 2.消炎痛（吲哚美辛）:B 3.对乙酰氨基酚:B（扑热息痛、醋氨酚、百服宁、必理通、泰诺林、斯耐普）为非那西汀的代谢产物。目前尚未发现有致畸影响。妊娠各期短期应用是安全的。,（二）解热镇痛类,镇痛解热类药物妊娠期风险分类,2.抗组胺药 C类：大多数抗组胺药孕3个月内禁用（如氯雷他定） *X类：溴苯那敏（孕早期使用胎儿畸形发生率约7%）,抗过敏类药物妊娠期风险分类,1.镇痛药 C
15、类： 阿片类。 哌替啶广泛用于分娩止痛，分娩前1h内应用较安全，3h内使用者最易引起新生儿呼吸抑制。 2.麻醉药 C类，分娩前应用可能抑制新生儿呼吸，故分娩前尽可能短时间接触。,（三）神经系统用药,镇痛解热类药物妊娠期风险分类,神经系统用药,3.抗癫痫药 卡马西平(C) 苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、丙戊酮(D)均有致畸报道 4.镇静催眠药 苯二氮卓类 (D) （神经发育异常、唇腭裂） 地西泮(安定),5.抗惊厥药 (1)常用的水合氯醛，未发现不良作用。 (2) 适量应用硫酸镁治疗妊娠惊厥 ：严格控制剂量，20-25g/日。 (3) 临床最常用的抗惊厥药是苯妥英钠，使用时要权衡利弊： a.实验室
16、及临床资料均证明，长期用药可致畸，分娩过程应用对新生儿有不同程度的抑制作用。 b.另一方面应用此药抗惊厥可获得显著疗效。,氨茶碱(C) 、间羟舒喘宁(B)： 急性发作时可选用肾上腺素,（四）平喘药,（五）平喘药 1. 拟交感药如特布他林，疗效较满意，对胎儿相对安全，属B类药。间羟舒喘宁(B)： 2. 氨茶碱治疗哮喘，临床常用，但应注意剂量和用药时间，属C类药。 3. 急性发作哮喘时，可皮下注射肾上腺素，但要及时停药，不可长期应用。,平喘止咳类药物妊娠期风险分类,中枢性降压药(如甲基多巴、可乐定) (B)； 受体阻断药(C)； 受体阻断药(C)（如普萘洛尔）； 血管扩张药(C)(如硝普钠）； 钙拮抗剂(C) （地平类） ； 利尿药(C,D)；ACEI (C,D)：（禁用） ACEI（孕中、晚期使用致胎儿发育不全、新生儿肾功不全） AT-受体拮抗剂,（五）抗高血压药,抗高血压药,长期服用降压药可增加胎儿药物接触量，而血压下降太快可导致胎盘灌注
