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1、第18章 抗癫痫和抗惊厥药 Antiepileptic and anticonvulsive Drugs,Yangbin 2010.10,第一节 抗癫痫药,一、癫痫（epilepsy） 是一类慢性、反复性、突然发作性大脑功能失调. 特征：脑神经元突发性异常高频放电并向周围扩散。 表现为突然发作、短暂的运动、感觉功能或精神异常，并伴有异常脑电图。,大发作：高幅棘慢波或棘波,小发作：3Hz/S高幅左右对称同步化棘波,发作类型,大发作,小发作,癫痫持续状态,局限性发作,1.单纯性局限性发作 2.复合性局限性发作（神经运动性发作）,全身性发作,1.失神性发作（小发作） 2.肌阵挛性发作 3.强直阵挛性
2、发作（大发作） 4.癫痫持续状态,病因,原发性癫痫,继发性癫痫,二、病因,遗传 感染 肿瘤 脑损伤-瘢痕,正常脑细胞,异常高频放电,病灶,药物作用,抑制放电,稳定膜、抑制放电扩散（主要的）,三、抗癫痫药作用机制,增加脑内-GABA能的递质系统,阻断钠通道,抑制钙通道,三、抗癫痫药作用机制,抗癫痫药（antiepileptic drugs）发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了很多新的药物，但仍停留在对症治疗水平。,苯 妥 英钠 (sodium phenytoin, 大仑丁dilantin),体内
3、过程,1、口服吸收慢而不规则，个体差异大。因强碱性（pH10.4），刺激性大，不宜肌内注射。 2、血浆蛋白结合率约90,Vd大 3、6070在肝代谢，以原型由尿排出者不足5,一、传统的抗癫痫药,4.消除速率与血浆浓度有密切关系 10ug/ml-一级动力学，t1/2624h 10ug/ml-零级动力学，t1/220 60 h 注意：剂量个体化；最好血浓监测,药理作用,1、阻断钠通道,2、阻断钙通道 ，还可抑制钙调素及其激酶 抑制突触前膜和后膜磷酸化,兴奋递质释放,3、抑制钾外流 延长动作电位时程和不应期,4、抑制神经末梢对GABA的摄取,临床应用,1、抗癫痫 治疗大发作和部分性发作，对小发作（失
4、神发作）无效。,2、治疗中枢疼痛综合征：三叉神经痛和舌咽神经痛,3、抗心律失常,不良反应与注意事项,1、胃肠道反应 对胃粘膜有刺激性，恶心、呕吐。,2、神经系统反应 与剂量有关,（10ug/ml 有效控制） 20ug/ml 眩晕、复视、共济失调等 40ug/ml 精神错乱 50ug/ml 昏睡、昏迷,3、过敏反应 粒细胞缺乏，血小板减少，再障。 4、其他 静注快-急性心肌毒性，心率失常等；妊娠早用药-可畸胎；,5、慢性毒性反应 齿龈增生 20%，多见青少年，胶原代谢改变引起。 抑制二氢叶酸还原酶，可发生巨幼RBC贫血。补甲酰四氢叶酸。 低钙血症 加速VD代谢 小儿可引起软骨症。,药物相互作用,
5、1、苯妥英钠为肝药酶诱导剂： 皮质激素、避孕药、左旋多巴等药效,2、卡马西平血浓,3、促苯妥英钠灭活的药： 水杨酸、甲磺丁脲、SMZ；,4、保泰松：与血浆蛋白结合，增加本品的血中游离型浓度。,苯 巴 比 妥 （phenobarbital）鲁米那（luminal）,体内过程,口服吸收慢，1-6小时血药浓度达峰。血浆有效浓度10g/ml，60g/ml可见毒性。30由肾以原形排出。,药理作用,2、高浓度阻断钠和钙通道,1、抑制病灶异常放电，抑制放电扩散,4、阻断突触前膜对钙的摄取 N递质释放,临床应用,5、抑制突触后膜，减少兴奋性递质引起的反应。,各型癫痫都有效。持续状态iv （ iv戊巴比妥钠）,
6、3、增强GABA的抑制效应,优点： 缺点：,起效快、疗效好、价廉 中枢抑制作用明显，不作为首选。,乙琥胺 ethosuximide,1、抗癫痫作用与阻断T型Ca2+通道有关； 2、临床主要用于治疗癫痫小发作,首选； 3、副作用为胃肠道反应，中枢神经系统症状。,丙戊酸钠 Sodium Valproate,1、临床应用：广谱抗癫痫药，对各种癫痫发作均有效。,2、作用机制：1）增加脑内GABA的含量（抑制GABA转氨酶的活性，提高谷氨酸脱羧酶活性）； 2）抑制Na通道的活性； 3）抑制Ca2+通道的活性；,3、主要不良反应是损伤肝脏 40%用药患者有无症状性肝功异常，12岁以下儿童易发致死性肝损害，
7、10岁以上耐受较好。,苯二氮卓类,1、地西泮（diazepam）是控制癫痫持续状态的首选药。显效快且较其它药安全，缓慢静注。,2、硝西泮(nitrazepam)对肌阵挛性癫痫、 失神发作和婴儿痉挛有较好疗效。,3、氯硝西泮（clonazepam）对各型有效。对失神发作、肌阵挛发作尤佳；但易耐受性。,二、新型抗癫痫药,拉莫三嗪（lamotrigine）,药理作用： 抑制电压依赖性钠离子通道，防止异常放电 稳定突触前膜，阻止兴奋性递质释放 抑制电压门控性钙通道,临床作用：广谱的抗癫痫药 与其他药联用用于难治癫痫 儿童癫痫的一线治疗药物,不良反应：较少，主要有皮疹，发生率较高，个别患者出现严重的、致
8、命危险的皮疹（重型多形红斑和毒性上皮坏死）。 用时不能突然停药，2周内逐渐减量。,妥泰（topiramate,TPM）又名托吡酯,体内过程：口服吸收迅速，具有理想的药代动力学特征，临床应用不需血浆浓度监测。,药理作用：阻断钠离子通道； 增加氨基丁酸A受体的活性； 阻断海藻酸/AMP亚型谷氨酸受体。,临床应用：多种类型癫痫，如成人及儿童的部分性和全身性发作。难治性癫痫的辅助用药。,不良反应：TPM安全性高。肾结石为突出的不良反应。,三、抗癫痫药的应用原则,1、对症选药,2、剂量渐增,3、过渡交替,4、久用慢停,癫痫用药选择,大发作：苯妥英、卡马西平或苯巴比妥,小发作（失神发作）：乙琥胺、丙戊酸钠
9、或 氯硝西泮,精神运动性发作：同大发作,癫痫持续状态：静注地西泮、苯巴比妥,局限性发作：卡马西平、 苯妥英或 苯巴比妥,第三节 抗惊厥药,惊厥（convulsion）是各种原因引起的中枢过度兴奋的一种症状，表现全身骨骼肌非自主地强直与阵挛性抽搐，并引起关节运动，常为全身性、对称性，伴有或不伴有意识丧失。（小儿高热、子痫、破伤风、癫痫大发作、药物中毒等）。,常用药物：巴比妥类、水合氯醛、地西洋（iv）、硫酸镁,硫酸镁 MgSO4,特点：给药途径不同，作用性质、用途不同。,1口服 ：下泻利胆：泻药（驱虫、排毒）。,2注射：抗惊厥、降压，用于子痫等惊厥和新生儿抽搐。,3局部外用：50%高渗溶液湿敷 消炎消肿。,抗惊厥作用的机理： Mg2+对抗Ca2+： 干扰Ach的释放肌松； 中枢作用：抑制中枢神经系统肌松；,注意： 严格掌握剂量（滴注速度）； 严密观察病人反应（呼吸、循环、肌张 力、中枢反应等）；腱反射是呼吸抑制 的先兆。 备用Ca2+剂抢救,不良反应 安全范围小，过量可造成呼吸和血管运动中枢抑制而引起死亡。有效对抗药物为钙剂。 人工呼吸和缓慢注射氯化钙或葡萄糖酸钙对抗。,
