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1、动脉硬化斑块不稳定性的发病机制及治疗的热点问题,动脉硬化斑块不稳定性的发病机制及热点问题 （从内皮保护到稳定斑块),一 内皮细胞功能与斑块不稳定性 AS是一种慢性炎症疾病 斑块不稳定性的病理基础 斑块不稳定性发病机制 五 中西医治疗AS及稳定斑块的进展,血管病变AS及斑块不稳定性研究的四个热点问题,一. EC是AS发生的基础与前提 早期发病机制的问题:强调EC功能异常重要性 AS是一个以VEC损伤为基础、以血管慢性炎症为特征的病理过程。 .,（一）血管内皮细胞的功能 1 调节血管舒张功能 2 抗炎症功能及抗黏附功能 3 调节脂蛋白代谢 4 抗凝功能,年龄： 年龄增长是内皮功能失调的独立危险因素
2、，男性40岁、女性55岁以后开始出现血流介导的内皮功能减退。,内皮功能障碍危险因素,性别：雌激素 雌二醇对内皮功能不全有逆转作用。 使一氧化氮产生显著增加。 抑制内皮细胞黏附分子表达 抑制SMC细胞增殖 循证医学证据：,内皮功能障碍危险因素,肥胖： 1 中心性肥胖内皮细胞或血管平滑肌细胞产生氧化自由基增加 2 脂肪细胞分泌炎症因子 3脂肪细胞分泌脂联素少，抵抗素增多,内皮功能障碍危险因素,吸烟： 雪茄烟可引起ICAM1，E一选择素及VCAM1表达 高血压： 内皮细胞功能损伤；心脑血管病的基础,内皮功能障碍危险因素,糖尿病： 就是心血管疾病 1 氧化应急概念：高血糖刺激血管细胞，产生氧自由基 2
3、 糖基化血红蛋白等代谢产物,内皮功能障碍危险因素,代谢综合症两大热点,内皮功能障碍,加速动脉粥样 硬化的发生,炎症反应、内皮损伤,2型糖尿病,IGT,高胰岛素血症,b-细胞失代偿,微血管并发症,中心性肥胖,高血压,血脂异常,纤溶系统异常,内皮损伤最新危险因素：(ATPIII危险因素分层),主要，独立的危险因素 生活方式危险因素 新兴的危险因素,生活方式危险因素 肥胖（BMI 30，我国28） 缺乏体力活动 致动脉粥样硬化性饮食,新兴的危险因素 脂蛋白（a） 同型半胱氨酸 促凝因子 促炎因子 空腹血糖和糖耐量异常,脂质核,单核细胞侵入内膜, 变为巨噬细胞吸收脂质成为泡沫细胞,早期斑块形成,激活的
4、巨噬细胞分泌细胞因子和生长因子使平滑肌细胞迁入内膜,迁移入的平滑肌细胞从有可伸缩性变为修复型,内皮损伤最重要进展：LOX-1,近年心新发现的内皮受体 植物血凝素样OX-LDL受体 重要意义内皮细胞最早标志物,二 AS是一种全身炎症性疾病,1.炎症不仅限制在某一个犯罪血管,而且在其他血管弥漫性的分布.抗炎治疗基础 2 循证医学的证据 3 抗炎症治疗的概念： 4 炎症的诱因及炕炎症的方向：,M,三 斑块稳定性与斑块不稳定性的概念提出,不稳定斑块是急性冠脉综合症及缺血性脑足中的基础 问题提出的过程？,冠状动脉中破裂斑块 带血栓的显微照片,不稳定性斑块与临床事件关系,1传统概念:斑块逐渐增大,狭窄,
5、消退斑块是重点 2现代概念:斑块稳定与否;ACS病理发现,不稳定性斑块与稳定性斑块的区别,脂质核,外膜,外膜,脂质核,不稳定性斑块的特点,斑块内含有大量炎性细胞（巨噬细胞),巨噬细胞密度高是不稳定斑块的主要特点。 平滑肌细胞少。 纤维帽薄,纤维帽易降解 质脂核大,动脉粥样硬化示意图（斑块） “血管内水饺”,炎症,稳定性斑块的特点,斑块内炎性细胞少（巨噬细胞）. 平滑肌细胞多。 纤维帽厚,纤维帽不易降解 质脂核小,稳定性斑块,M,M,四 斑块不稳定性发病机制,(一)基质金属蛋白酶(MMP)导致斑块不稳定性的机制 (二)炎症（巨噬细胞）导致 斑块不稳定性的机制 (三）冠脉痉挛,MMP导致斑块破裂的
6、机制,MMP分类 (1)胶原酶 MMP-1 (2)明胶酶，分为MMP2(72KD)和MMP9(95KD (3)基质分解素包括MMP-3： (4)膜型MMPs(MTMMPs)， MMP的作用：降解纤维帽,MMP导致斑块的不稳定性的证据 Shah 等将取自于人的主动脉与颈动脉斑块的纤维帽与单核细胞共同培养，发现巨噬细胞能分泌MMP，并能降解胶原蛋白，表明MMP具有分解纤维帽的功能，从稳定性心绞痛到不稳定性心绞痛的各个阶段，炎性细胞明显增多，MMP的表达及活性亦明显升高， AICS的病人血清及单核细胞分泌MMP的活性亦明显升高。,Zymorgrphy测定活性,巨噬细胞导致斑块不稳定机制,(1) 巨噬
7、细胞可分泌基质金属蛋白酶MMP1、MMP2、MMP3及MMP9，分解细胞外基质，使纤维帽变薄。 （2）巨噬细胞增多可明显增加细胞因子如IL-1、TNF及MCP-1的表达，加重斑块内局部炎症反应。,(3) 巨噬细胞可通过NADPH途径产生氧自由基，后者可氧化LDL变为ox-LDL。 （4）MC 在转变为巨噬细胞的过程中可产生大量AII，AII可刺激SMC产生IL-6、刺激EC产生粘附分子。 总之: 目前认为巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶MMP1、MMP2、MMP3及MMP9是导致斑块不稳定的主要原因,其他炎性细胞与斑块不稳定性关系,淋巴细胞:分泌干扰素,促进SMC调亡 SMC:分泌MMP2 MMP3
8、MMP9 肥大细胞分泌麋酶,使细胞调亡 EC:粘附分子,EC迁移更多,影响斑块不稳定性的重要结 论,内皮细胞损伤在AS发生及斑块不稳定性中起重要作用 炎性与AS斑块不稳定性密切相关 基质金属蛋白酶(MMP)是斑块 破裂的主要因素,五 治疗模式的转变:,中西医结合治疗是根本 （一）保护内皮细胞功能 （二）稳定斑块,中医理论指导心脑血管病变比较,（一）络病学说 （清） 叶天士 病机：络脉淤阻，络虚不容 治疗：络以通为用 （二）热毒学说： ？ 病机：热毒侵袭 治疗：清与解；排与泻；调与补 （三）脑心同治理论： 赵步长 病机：内皮损伤是AS的前提；AS是心脑血管病的共同病理基础 治疗：保护内皮及抗AS
9、硬化；稳定斑块；,脑心同治理论在当代发展,历史背景(1)临床实践（2）科研证实：(五大功能） 意义（1）指导脑心血管病变防治 （2）预防和治疗心脑血管病,一）、它 汀类药物:非降脂功能 包括改善内皮细胞功能， 抗炎症功能 抑制 SMC 的 增殖 维持斑块稳定性。 长期应用可减少心血管事件的发生，也可减少胆 固醇正常的冠心病患者冠脉事件的发生。,中药抗AS研究进展,（一）脑心通对微血管保护作用 一.保护内皮功能的作用:可使No 明显升高,ET明显下降;可使PGI2升高,TXB2 下降. 1.改善血管内皮功能 2.抑制血管内膜增殖 3.解除血管痉挛 4.保护内皮和微血管的完整性,（二）脑心通对血液
10、系统作用,脑心通通过“血液系统”所起的作用 1.降脂 2.抗凝 3.抑制血小板黏附聚集与血栓形成 4.改善血液流变学,（三）脑心通保护内皮最新进展： 对LOX-1研究,实验设计：24只新西兰大白兔随机分为高脂组(8只) ,脑心通组(8只)与正常对照组(8只);高脂组饲以高胆固醇饲料（1胆固醇5猪油的颗粒饲料）;脑心通组饲以高胆固醇饲料加脑心通(0.5g/kg/d)，共喂养4个月。 检测血管内膜，中膜变化 免疫组化检测LOX-1,脑心通抗动脉硬化的进展：,高脂组 脑心通组 对照组,脑心通保护内皮最新进展： 对LOX-1研究,组化：,脑心通对AS斑块稳定性作用： 对MC研究,MC,冠心病等危症包括
11、 - 糖尿病 - 症状性颈动脉病 - 腹主动脉瘤 - 周围动脉疾病 - 10年冠心病的危险性20%(Framingham 评分),JAMA 2001;285:2486-2497,冠心病等危症 指发生主要冠脉事件的危 险性与已患冠心病者同等， 10年内新发和复发的CHD 事件危险20%。,冠心病和冠心病等危症及治疗,中药:脑心通抗AS的机制,包括改善内皮细胞功能 抗炎症功能 降脂与抗凝 维持斑块稳定性？,AS斑块不稳定性的研究最新进展,Circulation 2003,108:1664有美国德国荷兰等50家医疗机构的50名科研专家写作而成. 易损斑块 易损血液 易损心肌 易损病人,结论,(一）斑块不稳定性是ACS及脑卒中病理基础 （二）斑块炎症（巨噬细胞增多）及MMP激活与斑块不稳定性发生密切相关。 （三）脑心同治学说在预防与指导血管病变中有重要意义。 （四）中西医结合治疗是治疗心脑血管病方向。,Thank you for your attention,
